行为变异型额颞叶痴呆与晚年精神分裂症纹状体亚区的比较分析：一项多模态MRI研究

《International Psychogeriatrics》：Comparative analysis of striatal subregions in behavioral variant frontotemporal dementia and late-life schizophrenia: A multimodal MRI study

　　

目的
行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）与精神分裂症具有相似的临床表现、认知特征及重叠的脑损伤区域。纹状体亚区在两种疾病中均发挥关键作用，然而相关的比较性研究仍然有限。本研究旨在通过比较bvFTD与晚年精神分裂症患者的纹状体亚区结构、功能及神经递质空间相关性，探索两种疾病之间不同的神经机制。

方法
共纳入36例bvFTD患者、21例晚年精神分裂症患者及56名健康对照组（healthy comparison group）。所有受试者均完成神经认知评估、行为评估及磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）扫描。基于人类脑连接组图谱（Human Brainnetome Atlas, HBA）进行基于体素的形态学分析（Voxel-Based Morphometry, VBM）和静息态功能连接（Resting-state functional connectivity, RSFC）分析。采用偏相关分析评估影像学指标与神经心理及行为测量之间的关联。使用JuSpace工具比较bvFTD组与精神分裂症组之间RSFC-神经递质空间相关性的差异。

结果
在大多数纹状体亚区中观察到灰质体积的分级性减少：bvFTD组体积最小，其次为精神分裂症组。bvFTD组与精神分裂症组在右侧伏隔核及双侧背外侧壳核表现出相似的RSFC。具体而言，bvFTD组呈现出独特的纹状体内部功能连接异常，包括左侧伏隔核与右侧壳核之间，以及左侧尾状核背侧与左侧尾状核腹侧之间的连接异常。检测到显著的偏相关：在精神分裂症组中，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）评分与双侧尾状核背侧体积呈负相关。此外，与精神分裂症组相比，bvFTD组在RSFC与5-HT₆、α4β2、M1、mGluR5及D₂受体密度图之间的空间相关性较低。

结论
这些发现提示bvFTD与精神分裂症存在相似的纹状体损伤模式，但其潜在的神经机制存在差异，为理解两种疾病的临床表型神经环路及病理生理基础提供了新的见解。

行为变异型额颞叶痴呆与晚年精神分裂症纹状体亚区比较分析：一项多模态MRI研究——论文解读

一、研究背景与目的

行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）是一种通常在65岁前发病的神经退行性疾病，其早期症状不典型，约50%的患者在疾病早期被误诊为精神疾病。与此同时，随着精神分裂症患者进入中老年期，其临床表现与bvFTD存在部分重叠，包括行为异常、人格改变、共情与洞察力丧失、情感迟钝、淡漠及执行功能障碍等。除行为症状的相似性外，bvFTD与晚年精神分裂症均以认知功能下降为特征。研究表明，晚年精神分裂症患者罹患痴呆的风险增加，一项针对50-70岁精神分裂症患者的纵向研究发现，其中14.6%可被诊断为痴呆，额颞叶痴呆所占比例最高。此外，部分长期住院的晚年精神分裂症患者甚至可能符合bvFTD的诊断标准。

在脑结构与功能层面，bvFTD与精神分裂症患者亦表现出相似的异常。既往基于脑形态学的机器学习研究识别出两种疾病共享的神经解剖模式，主要涉及前额叶皮质及突显网络。多数伴有认知功能下降的精神分裂症患者表现出额颞叶低灌注，这与bvFTD中观察到的脑功能模式相似。纹状体作为由多个不同亚核构成的皮质下核团复合体，在bvFTD与精神分裂症的神经机制中均发挥关键作用。既往研究在精神分裂症中报道了尾状核体积增加及纹状体内部功能连接增强，并提示纹状体功能可作为精神分裂症治疗反应和临床分层的神经影像学生物标志物。然而，既往多数比较研究以年轻精神分裂症患者作为bvFTD的对照，年龄差异引入了大量混杂因素。因此，本研究旨在比较bvFTD患者与晚年精神分裂症患者纹状体亚区的结构与功能，并探索两种疾病间纹状体亚区的差异。研究人员假设纹状体亚区的结构和功能改变可能反映bvFTD与晚年精神分裂症共享的变化谱系，且这些改变与精神和行为症状及认知功能相关。

二、研究方法概述

本研究从北京大学第六医院和沈阳市精神卫生中心招募受试者，共纳入36例bvFTD患者、21例晚年精神分裂症患者及56名健康对照者。所有受试者均完成神经心理评估和行为评估，并接受磁共振成像（MRI）扫描。结构影像分析采用基于体素的形态学分析（VBM），功能影像分析采用基于人类脑连接组图谱（HBA）的静息态功能连接（RSFC）分析。影像数据来自三台3.0T MRI扫描仪，使用ComBat方法进行多中心数据协调。神经递质空间相关性分析采用JuSpace V2.0工具箱，纳入5-羟色胺受体（5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_2A、5-HT₄、5-HT₆）、多巴胺受体（D₁、D₂）及多巴胺转运体（DAT）、乙酰胆碱受体（α4β2、M1）、γ-氨基丁酸（GABA）受体（GABA_A、GABA_Aα5）及谷氨酸受体（NMDA、mGluR5）等神经递质受体密度图，计算组间RSFC差异的Cohen's d效应量，并计算效应量与神经递质图之间的Spearman空间相关系数。

三、研究结果

1. 人口统计学及临床特征

三组在性别和年龄方面无统计学显著差异。精神分裂症组的教育水平低于健康对照组。bvFTD组与精神分裂症组之间整体认知功能无显著差异，且两组认知表现均劣于健康对照组。bvFTD组在神经精神量表（NPI）上得分较高，且在神经认知评估中表现较健康对照组差。

2. bvFTD中纹状体亚区体积显著减少

在双侧腹侧尾状核、伏隔核、背侧尾状核及左侧腹内侧壳核中，三组间存在显著差异，体积从低到高依次为bvFTD组、精神分裂症组、健康对照组。在右侧苍白球和右侧腹内侧壳核中，bvFTD与精神分裂症无显著差异，但两组体积均小于健康对照组。在左侧苍白球和双侧背外侧壳核中，仅bvFTD组与健康对照组存在显著差异。

3. bvFTD与精神分裂症纹状体亚区RSFC异常

以12个纹状体亚区为种子点进行功能连接分析，发现组间差异存在于双侧伏隔核、双侧背外侧壳核及左侧背侧尾状核。左侧伏隔核与右侧壳核之间的RSFC在bvFTD组中低于精神分裂症组和健康对照组。右侧伏隔核与双侧脑岛、左侧背外侧壳核与右侧中央前回、右侧背外侧壳核与辅助运动区、左侧脑岛、双侧中央前回之间的RSFC在两种疾病组中均低于健康对照组，而bvFTD与精神分裂症之间无显著差异。左侧背侧尾状核与左侧腹侧尾状核之间的RSFC在bvFTD组中高于精神分裂症组和健康对照组。

4. 影像指标与神经心理及行为测量的偏相关分析

在精神分裂症组中，HAMD评分与双侧背侧尾状核体积呈负相关。在精神分裂症组中，无RSFC与神经心理、行为相关性通过FDR校正。在bvFTD组及健康对照组中，无显著影像学与神经心理、行为关联通过FDR校正。

5. 与神经递质图谱的空间相关性

仅在双侧伏隔核的RSFC中观察到两组间的神经递质差异。bvFTD组在5-HT₆、α4β2、M1和mGluR5受体密度空间相关性方面低于精神分裂症组。在左侧伏隔核中，精神分裂症组的D₂受体密度空间相关性高于bvFTD组。

四、讨论与结论

本研究首次对bvFTD患者与晚年精神分裂症患者进行了以纹状体亚区为重点的比较分析。研究结果显示三组间灰质体积存在分级模式，bvFTD组体积最小，精神分裂症组居中，这表明两种疾病可能存在相似但程度不同的神经退行性机制。bvFTD中更严重的纹状体萎缩可能归因于tau或TDP-43蛋白异常聚集导致的神经元死亡，以及纹状体多巴胺合成减少和铁水平升高。值得注意的是，在精神分裂症患者中，双侧背外侧壳核和左侧苍白球体积与健康对照组无显著差异，这与既往报道的体积增加不一致，可能与长期抗精神病药物治疗及病程进展相关的代偿效应逐渐减弱有关。

在功能连接方面，bvFTD表现出独特的纹状体内部功能连接异常，包括左侧伏隔核-右侧壳核连接降低和左侧背侧尾状核-左侧腹侧尾状核连接增强，提示bvFTD中存在纹状体内部信息整合障碍，可能导致皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路功能失调。而两种疾病在纹状体与外部脑区之间的功能连接降低模式相似，表明两者均存在皮质-纹状体环路完整性受损。神经递质空间相关分析发现，bvFTD在5-HT₆、M1和mGluR5受体的空间相关性方面低于精神分裂症，而精神分裂症在D₂受体方面高于bvFTD，提示尽管两种疾病临床表现相似，但涉及的神经递质系统存在差异。本研究存在局限性，包括多中心扫描仪差异、认知和行为评估工具不一致、未充分考虑血管危险因素、抗精神病药物影响难以排除，以及基于标准化的神经递质图谱而无法提供受体功能障碍的直接证据。综上所述，研究结果表明bvFTD与晚年精神分裂症存在重叠的纹状体结构和功能损害，但bvFTD表现出更严重的损伤程度和独特的纹状体内部连接异常及神经递质空间相关模式，揭示了两种疾病在相似临床表现背后的神经异质性，为理解其病理生理机制提供了新的见解。