综述：癌症相关恶病质中的细胞外囊泡：分子机制与治疗前景

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Extracellular vesicles in cancer-associated cachexia: molecular mechanisms and therapeutic perspectives

　　

癌症相关恶病质（cancer-associated cachexia, CAC）日益被认为是一种系统性代谢紊乱，其特征为进行性骨骼肌萎缩、脂肪组织重塑、慢性炎症和深度代谢功能障碍，这些因素共同损害治疗疗效和患者生存。尽管越来越多的实验研究表明肿瘤来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）参与CAC的发生，但目前证据较为零散，大多数研究聚焦于单一的EV货物或孤立的信号通路，而非提供整合的机制视角。本综述评估了描述肿瘤来源EVs如何在恶病质进展过程中调控骨骼肌萎缩、脂肪组织重塑、炎症反应和代谢重编程的代表性实验研究。研究人员进一步总结了基于EV的生物标志物和治疗策略的最新进展，同时讨论了当前临床转化的挑战和未来方向。特别是，循环EV相关分子，包括葡萄糖调节蛋白75（glucose-regulated protein 75, GRP75）和特定微小RNA（microRNAs, miRNAs），已显示出作为诊断和预后生物标志物的前景。与以往主要聚焦于单一EV货物或信号通路的综述不同，本综述整合了涵盖分子机制、生物标志物发现和治疗干预的代表性实验证据，从而全面概述了肿瘤来源EVs在CAC中的多方面作用及其作为生物标志物和治疗靶点的转化潜力。

1 引言

癌症相关恶病质（cancer-associated cachexia, CAC）是一种多因素代谢紊乱，以进行性骨骼肌丢失为特征，约影响50%–80%的晚期恶性肿瘤患者，在胰腺癌和胃癌中尤为普遍。常规营养支持不足以逆转恶病质进展，严重体重丢失与死亡率增加密切相关。肿瘤分泌组指肿瘤细胞分泌到细胞外微环境和体循环中的生物活性分子集合，包括可溶性蛋白、肽、核酸及细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）。与经典可溶性因子相比，EVs提供更稳定和协调的信号传递模式，可同时调节多条代谢通路，是肿瘤-宿主通讯的关键介质。

2 经典肿瘤来源循环因子调控CAC

2.1 核心因子与功能

促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）通过激活核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）和JAK/STAT3通路促进骨骼肌萎缩。肌生成抑制蛋白（myostatin, MSTN）通过激活Smad依赖性分解代谢信号并抑制胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）通路促进蛋白降解；蛋白水解诱导因子（proteolysis-inducing factor, PIF）通过抑制真核翻译起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α, eIF2α）和激活泛素-蛋白酶体通路发挥作用。生长分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF-15）通过下调Bcl-2和激活caspase-3诱导肌管凋亡；脂质动员因子（lipid-mobilizing factor, LMF）通过环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）信号促进甘油三酯水解并上调解偶联蛋白（uncoupling proteins, UCPs）。

2.2 调控通路与生物学效应

经典循环因子通过增强蛋白降解、抑制蛋白合成、炎症和凋亡等多个相互关联的机制破坏系统性稳态，激活泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）和自噬，同时抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）和PI3K/Akt等合成代谢信号通路，最终导致骨骼肌萎缩和代谢功能障碍。

2.3 单因子模型的局限性

靶向单一循环因子的疗法临床疗效有限，抗TNF-α治疗未能有效逆转CAC患者的骨骼肌丢失，提示CAC具有多因子性质，需借助EVs协调传递多种生物活性货物的特性来理解肿瘤-宿主通讯的复杂性。

3 肿瘤来源EVs在CAC中的调控作用

3.1 EVs的生物学分类

EVs是膜结合囊泡的异质性群体，主要分为外泌体（30–150 nm）、外粒体/微囊泡（100–1000 nm）和凋亡小体（50–5000 nm）。根据国际细胞外囊泡学会（ISEV）指南，尚无方法可完全特异性分离特定EV亚群。EVs具备保护性脂双层结构、内在靶向能力及协同多分子调控等独特生物学特性。

3.2 EVs调控骨骼肌的主要机制

3.2.1 核酸介导的调控：EV来源miR-21通过Toll样受体7/8（TLR7/TLR8）激活c-Jun N末端激酶（JNK）信号；miR-195a-5p和miR-125b-1-3p抑制Bcl-2表达；miR-181a-3p调节内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）和UPS活性。

3.2.2 表观遗传和转录重编程：miR-223-5p抑制转录因子MAFA，下调m⁶A甲基转移酶METTL14；miR-29a-3p与丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢改变相关。

3.2.3 蛋白介导的调控：热休克蛋白70/90（Hsp70/90）激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）-p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路；纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）和脯氨酰4-羟化酶亚基β（prolyl 4-hydroxylase subunit beta, P4HB）通过STAT3激活和凋亡相关通路诱导骨骼肌萎缩；葡萄糖调节蛋白75（glucose-regulated protein 75, GRP75）通过稳定腺嘌呤核苷酸转运体2（adenine nucleotide translocator 2, ANT2）并增强UCP1表达促进线粒体解偶联和产热。

3.2.4 与其他循环因子的协同调控：EVs与IL-6协同激活STAT3和NF-κB信号通路；非肿瘤细胞来源EVs如miR-145-5p和miR-486-5p可分别通过靶向激活素A受体和抑制FOXO1信号缓解肌肉萎缩。

3.3 EVs介导脂肪分解和WAT褐变

肿瘤来源EVs通过多种miRNA和蛋白货物促进脂肪细胞脂解和白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）褐变。胰腺癌外泌体肾上腺髓质素（adrenomedullin, AM）激活p38/ERK1/2 MAPK信号；结直肠癌外泌体miR-146b-5p通过HOXC10/PRDM16轴促进米色脂肪表型；胃癌外泌体miR-155靶向C/EBPβ促进棕色脂肪分化；GRP75通过ANT2/UCP1轴促进WAT褐变。

3.4 EV介导的系统性器官间通讯

EV相关程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）促进CD8⁺ T细胞耗竭，EV来源miRNA促进免疫抑制性巨噬细胞极化和肿瘤相关巨噬细胞PD-L1表达上调。富含饱和脂肪酸（特别是棕榈酸）的肿瘤来源EVPs优先在肝脏Kupffer细胞中蓄积，通过TLR4依赖性TNF产生导致肝炎症、代谢功能障碍和药物代谢能力受损。

3.5 EV表面决定器官特异性趋向性

整合素和四跨膜蛋白参与EV的识别、黏附和摄取。整合素ITGA6和ITGB1介导胰腺癌EVs向脂肪组织的优先蓄积和脂解诱导；工程化外泌体通过融合肌肉特异性靶向肽SKTFNTHPQSTP增强miR-26a向骨骼肌的递送并减轻肌肉萎缩。

4 肿瘤来源EVs：CAC的新型生物标志物

4.1 ncRNA生物标志物

miR-223-5p在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）肌少症患者血浆EVs中显著升高，与骨骼肌指数呈负相关，受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析显示中等诊断效能（AUC = 0.711）。lncRNA H19、LINC00355以及circRELL1、circ-IARS等环状RNA也展现出作为CAC诊断和预后标志物的潜力。

4.2 EV来源蛋白作为生物标志物

Hsp70/90水平与骨骼肌萎缩相关；GRP75在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）恶病质前期血清中已显著升高，先于可检测的体重丢失和骨骼肌萎缩，并与WAT质量呈负相关；外泌体EIF5A与肺癌患者较差的总生存期相关。

5 靶向EVs改善CAC的潜在治疗策略

5.1.1 中药调节EV产生：白术内酯I（Atractylenolide I, AI）通过抑制STAT3/PKM2/SNAP23信号通路减少C26结肠癌细胞有氧糖酵解，最终降低外泌体产生和IL-6分泌。

5.1.2 抑制EV释放：阿米洛利通过抑制Na⁺/Ca²⁺交换体1（NCX1）降低胞内Ca²⁺浓度，损害多泡体（multivesicular bodies, MVBs）的外排释放；GW4869作为中性鞘磷脂酶2（nSMase2）选择性抑制剂抑制肿瘤来源EVs的生物发生和释放，减轻胫骨前肌萎缩并改善握力；奥美拉唑通过抑制V-H⁺-ATPase升高溶酶体pH并下调Rab27b表达。

5.1.3 中和病理效应：中和细胞外HSP70/90可抑制自噬-溶酶体通路激活；甘草酸通过抑制TLR4/NF-κB通路拮抗外泌体HMGB1诱导的肌肉蛋白降解；PAI-1抑制剂TM5441阻断外泌体PAI-1激活的STAT3信号；在PDAC恶病质模型中，应用合成抑制剂或AAV递送的miRNA海绵沉默miR-223-5p可有效减轻肌肉丢失并改善握力。

6 药物干预的现状与局限

6.1 新药和活性化合物

Ponsegromab作为靶向GDF-