L-丙交酯与十一羟基十一烷膦酸的聚合反应——一种混合聚合–缩合过程，可制得功能化PLA

《Journal of Catalysis》：Polyreaction of l-lactide with 11-hydroxyundecylphosphonic acid – A mixed polymerization – Condensation process leading to functionalized PLAs

　　

## 摘要

本工作描述了在 bulk 状态下（180°C）使用11-羟基十一烷基膦酸（UND）作为单一分子阳离子催化剂-引发剂（CINICAT）进行的 L-丙交酯（LA）聚合。与以往该领域的已发表研究不同，以往研究将聚合和潜在的缩聚过程分离开来，而在本研究的条件下，LA的开环聚合与涉及羟基端基与UND催化剂酸性基团反应的缩聚过程是同时进行的。本文将表明，在封闭系统中，在该过程的初始阶段之后，UND CINICAT的大部分偕二元酸性基团已经发生了反应，形成的单酸基团浓度达到平台期。释放出的H?O几乎定量地引发了新的PLA链的生长，所得单体转化率随时间变化的依赖关系接近线性。所得到的含有活性酸性基团的聚乳酸（PLA）大分子可以进一步进行功能化——例如通过与环氧化物反应。或者，可以通过有意从系统中移除H?O进行进一步的缩聚，从而得到更高分子量值的PLA。

## 引言

关于聚乳酸（PLA）的现代研究源于Wallace Carothers关于开环聚合（ROP）在聚酯合成中应用的研究[1]。尽管最初缺乏兴趣，但PLA因Kulkarni关于其生物降解性和无毒性的研究而备受关注（该论文发表于1966年），使PLA在市场上不断增多[2]、[3]、[4]。PLA的应用领域广泛，包括包装、纺织品、汽车、农业、电子和医学[5]、[6]、[7]。值得注意的是，生物降解性是指材料在一定程度上抵抗涉及水的降解过程，同时易受酶或体液的影响[8]、[9]、[10]。

PLA合成中使用的基本化学品——L-乳酸，可从天然来源获得[9]、[11]、[12]。为了合成PLA聚合物，L-乳酸可以直接进行缩聚过程，或者用于形成其六元环状二聚体，称为丙交酯（3,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮），后者可以通过ROP进行聚合[9]。丙交酯有三种立体异构体——L-丙交酯（LA，(S,S)-3,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮）、D-丙交酯（(R,R)-3,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮）和D,L-丙交酯（(S,R)-3,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮）[9]。虽然它们都可以由细菌生产，但L形式在市场上最为常见[9]、[12]。

PLA材料的物理性质，因此其适用性，直接与它们的组成相关。PLA的玻璃化转变温度范围为55至65°C，并受其等规性的高度影响[13]。同样，高度结晶PLA的特征熔点为180°C，随着非晶相含量的增加而降低（虽然如果形成L-丙交酯和D-丙交酯立体复合物，可以进一步提高至230°C）[14]、[15]。力学性能，如刚度和强度，也可以通过主链中L-丙交酯和D-丙交酯单元的不同组成来改变[13]、[16]。不同结晶度对PLA力学性能影响的细节在多篇综述论文中进行了全面介绍[13]、[16]。

分子量是决定PLA性质的另一个因素[16]、[17]。工业生产的PLA通常具有接近10? g/mol的Mn值，这是由于水作为引发剂存在于通常使用的催化剂——辛酸亚锡（SnOct?）中[18]、[19]。醇盐类，如上述SnOct? + 醇体系（已表明活性中心实际上是锡醇盐——Sn-OR）或基于铝的醇盐，是实验室规模PLA合成中最常用的方法[18]、[19]、[20]。其中，基于锡(II)的催化体系被用于合成Mn值为10? g/mol的PLA[21]。

只有当聚合物中即使是低浓度的金属也不被允许时，SnOct?才会面临竞争。对于此类情况，研究了几种无金属催化剂，其中最早的是4-(二甲氨基)吡啶和4-吡咯烷酮吡啶[22]。值得注意的是，FDA——美国食品药品监督管理局，允许使用SnOct?作为食品稳定剂，而上述两种有机化合物实际上对人体有毒[23]。

应用于环酯ROP的有机催化剂主要分为两大分支——阴离子催化剂（亲核试剂）和阳离子催化剂（亲电试剂）。第一组主要与1,5,7-三氮杂双环(4.4.0)癸-5-烯（TBD）和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯（DBU）以及磷杂环化合物类似物相关[24]、[25]、[26]、[27]。涉及有机碱的环状化合物聚合过程，当添加引发剂——醇或胺时，可以生成线性聚合物；或者在不存在引发剂的情况下，通过两性离子机制形成环状结构[28]、[29]。亲核性有机催化剂在环酯ROP中的应用及其已建立的反应机制在几篇综述论文中进行了描述[30]、[31]、[32]。

正如前面所提到的，环状化合物的无金属聚合也可以使用阳离子催化剂进行[33]。阳离子聚合可以通过活化单体机制（AM）或活性链末端机制（ACE）进行，但通常AM是唯一适用的机制[34]、[35]。最近提出了一种简单的方法来区分哪一种机制适用于所研究的体系[36]。AM早在1986年首次用于环醚的描述中[37]、[38]。其原理是亲核试剂攻击被亲电试剂活化（通常质子化）的单体[38]。

在两种最流行的环酯——?-己内酯（CL）和LA之间，在被AM聚合的倾向性方面存在显著差异。这是因为Kb等于7.8 mol/L的CL比LA（LA的Kb等于2.9 mol/L）更具碱性，因此可以在较低温度下进行聚合[39]、[40]、[41]。LA通常使用三氟甲磺酸（三氟甲磺酸）在室温下通过AM进行聚合，以醇作为引发剂[42]。最近，对磷酸衍生物的研究引起了显著兴趣，Kikuchi关于二苯基磷酸催化CL聚合的研究就是一个例子[43]。然而，由于上述碱性差异，需要更强的酸，如二丁基磷酸，才能聚合LA[44]、[45]。必须强调的是，在涉及质子酸的聚合中，酸仅作为催化剂，通常需要引发剂[46]。

LA聚合的不同方法是乳酸的缩聚。该过程在没有催化剂添加的情况下进行，无法提供令人满意的结果。Proikakis等人及Achmad等人对此进行了研究，在89小时后获得的最高Mn值为30·103 g/mol（Mw等于90·103 g/mol）[47]、[48]。因此，开发了几种催化体系，包括质子酸，如H?PO?和H?SO?，但只有基于金属的体系（Sn、SnO、SnCl?）才具有重要意义[49]。锡基催化剂的应用使获得Mw等于300·103 g/mol的PLA成为可能[50]。Moon等人研究了被酸活化的Sn(II)催化剂（包括对甲苯磺酸一水合物（TSA），其中效果最好）[51]。

1997年，Kimura等人介绍了一种通过缩聚获得高摩尔质量PLA的新方法，即固相缩聚（SSP）[52]。作者使用Sn(Oct)?作为催化剂，通过标准熔融ROP获得预聚物，然后在低于PLA熔点的温度下进行缩聚。

随着SSP的进一步发展，应用了SnCl?/TSA催化体系，获得了500·103 g/mol和600·103 g/mol的PLA[53]、[54]。此外，SSP也被证明是一种多功能方法，允许合成嵌段共聚物和PLLA/PDLA立体复合物[55]、[56]。

Kimura发表的关于PLA的全面综述中包含了一个关于缩聚的章节，并详细描述了SSP[9]。乳酸缩聚的动力学方案由Morbidelli等人建立[57]。

正如本文前述部分所示，所有PLA的合成都依赖于催化剂的使用，这些催化剂会残留在聚合物材料中，可能具有毒性，并能扩散到表面，改变产品性质。在ROP的情况下，所需的引发剂会被嵌入聚合物分子中。

此前已有多次尝试应用双功能催化剂-引发剂化合物，这些化合物可以被完全引入聚合物分子中。Patel等人使用了带有羟基的n-杂环碳烯在LA的聚合中[58]。Mindemark使用2-(二甲氨基)乙醇聚合了碳酸亚三甲酯（TMC）[59]。L-精氨酸和L-瓜氨酸也得到了研究[60]。最后，腺嘌呤被应用于LA的聚合[61]。

在本研究所，关于使用单一有机分子中引发剂和催化剂（INICAT）的CL和LA聚合的研究始于2017年，该论文描述了使用6-(2-羟乙基)-氨基嘌呤和3-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-丙醇进行的LA聚合[62]。这些化合物含有羟基作为引发剂，氨基作为催化剂。几种分析方法，包括DOSY和MALDI ToF，表明INICAT被嵌入聚合物中，聚合是活性且可控的。

随后，在2020年介绍了用于环状化合物聚合的阳离子催化剂/引发剂（CINICAT）[40]。在羟甲基膦酸（HMPA）和11-羟基十一烷基膦酸（UND）存在的条件下进行了CL的聚合[40]。已证明催化剂成为所得大分子的端基，且聚合通过活化单体机制进行。该工作之后是关于使用5-乙基-2-羟基-5-羟甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物（GM）进行LA聚合的论文，附录A中简要提及了HMPA对LA的聚合，以及对HMPA聚合TMC的研究[41]、[63]。

HMPA/CL体系的后续工作是poly(CL)-HMPA预聚物的缩聚[64]。该一锅过程——直接由缩聚接在聚合之后——的机制和动力学都得到了描述，并建立了Arrhenius图，从而可以确定温度系数。该过程的显著优势当然是能够在poly(CL)链上引入酸性基团。

PLA是疏水的，因此其天然形式不适合某些应用[65]、[66]。而且，通常只包含一个官能团——羟基端基，这是醇引发所致（乳酸缩聚或水引发也会在第二个端基处引入羧基）[67]。因此，为了进一步改变该材料的性质，除了上述L单元和D单元组成之外，并消除其缺点，可以进行功能化或共聚。

最简单的功能化方法是在端基处进行功能化，因为其基本途径只是使用一种具有羟基、作为引发剂的化合物[68]。这主要影响低至中等分子量的聚合物，并影响诸如对水解和热降解的敏感性、自组装能力，或PLA材料形成微球并作为药物载体的可能性等性质[69]。即使是所得PLA的羟基端基本身也可以被利用，例如用于通常涉及二异氰酸酯的链延伸过程中[70]、[71]。

为了在主链上引入官能团，采用接枝方法[72]。通常使用马来酸酐提供侧链上氨基和羧基的途径[72]、[73]。或者，也可以使用功能化单体[74]。

LA与如羟基丁二酸交酯、CL、δ-戊内酯、TMC或乙二醇等单体进行了共聚[75]。PLA-聚乙二醇材料被合成为随机共聚物和嵌段共聚物[76]、[77]、[78]。其作为聚合物纳米胶囊的应用由Mosqueira等人进行了全面综述[79]。

共聚对聚乳酸（PLA）性能的影响示例包括：通过与ε-己内酯（CL）形成三嵌段共聚物来提高延展性，或者在引入双羟甲基偏苯三酸酐（TMC）或缩醛结构单元时实现可控降解性 [80]、[81]、[82]。PLA的改性方法已在多篇综述论文中进行了描述 [75]、[83]、[84]。本研究聚焦于丙交酯（LA）在衍生催化剂-引发剂（CINICAT）作用下的聚合反应。本研究与先前描述的系统（即LA在GM作用下聚合及CL在HMPA作用下聚合）之间的主要区别在于，单体聚合与CINICAT酸性基团的缩合反应是同时进行的 [41]、[40]。而GM型CINICAT在180°C时仅能生成线型大分子，未检测到任何缩合反应的痕迹，但已确定反应速率对CINICAT初始浓度呈二级依赖关系，这使得在合理的时间范围内无法获得更高分子量 [41]。缺乏缩合反应也排除了除端基外进行简单功能化的可能性。而对于HMPA催化的ε-己内酯聚合反应，情况则较为有利——聚合反应可在缩合过程尚未发生的温度下进行，但在较高温度下，短链低聚物会发生缩合，生成分子量更高的大分子 [40]、[64]。因此，采用类似方法对丙交酯进行聚合研究具有极大意义，基于商品化的化合物来合成具有较高数均分子量（Mn）的功能化PLA。
### 实验部分
所用试剂及分析实验方法详见补充信息（SI，第3–7页）。
### 结果与讨论
如引言中所述，丙交酯（LA，pkHB = 0.485）与ε-己内酯（CL，pkHB = 1.63）的碱性存在显著差异 [41]、[85]。CL可在100°C以下的温度中使用HMPA进行聚合，而100°C正是缩合反应开始变得明显的温度，从而生成 (HO)?P(=O)CH?(CL)?OH 低聚物 [40]、[64]。这些低聚物含有自活性的偕二酸性基团 (OH)?P(=O)- 和羟基，在温度升高后……
### 结论
本研究探讨了一种双重聚合-缩合过程，用于合成主链上带有酸性侧基的衍生PLA共聚物。研究确定，与先前发表的关于CL和TMS在酸性单分子催化剂-引发剂（CINICAT）作用下聚合的工作不同，聚合与缩合过程是同时进行的，无法分离。
动力学研究也得到了测量，确定在初始阶段之后……
### CRediT作者贡献声明
Piotr Lewinski：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿撰写，可视化，验证，软件，方法学，调查，形式分析，概念化。Gra?yna Mielniczak：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿撰写，验证，资源，方法学，调查。
### 利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
### 致谢
本工作部分作为波兰国家科学中心的一个项目完成（授予S. Penczek教授的资助项目 DEC-2016/23/B/ST5/02448）。用于获取本文所含结果的Avance Neo 400 NMR波谱仪的采购，得到了波兹南地区欧盟区域运营计划资金的资助（RPLD.01.01.00-10-0008/18）。
我们感谢S. Penczek教授在本工作实施过程中提供的专业指导。
Piotr Lewinski | Gra?yna Mielniczak
波兰科学院分子与大分子研究中心，Sienkiewicza街112号，波兰波兹南，邮编90-363