PFHpA通过抑制合子基因组激活导致胚胎发育停滞：基于TRAEC策略的风险评估机制基础

《Journal of Environmental Sciences》：PFHpA suppresses zygotic genome activation to drive embryonic arrest: a mechanistic basis for TRAEC strategy-based risk assessment

　　TRAEC框架将PFAS的胚胎毒性量化评估为中等风险（评分：5.92）。PFHpA暴露通过抑制合子基因组激活，导致2细胞期阻滞。PFHpA干扰乳酸代谢，从而抑制关键的组蛋白H4K5乳酸化修饰。计算模拟表明PFHpA与LDHA活性位点结合。引言近年来，我们团队与中国、比利时、美国、韩国和日本的多家研究机构合作，对环境化学品的健康风险开展了系统性研究。我们提出并开发了一种名为靶向环境化学品风险评估（Targeted Risk Assessment of Environmental Chemicals, TRAEC）的创新风险评估策略（Ma等，2026年；Ning等，2024年；Sun等，2025年；Zhao等，2025年；Zhu等，2025年）。该方法聚焦于特定化学品相关的关键健康风险问题，整合来自流行病学调查、动物实验和体外模型的多源数据，并结合研究者自建数据库和最新研究成果，从而提升评估结果的科学严谨性和实用性。在TRAEC框架下，风险评估基于五个核心维度进行定量整合：可靠性评分、浓度加权、风险强度、相关性和完整性评分。TRAEC策略此前已被用于评估吡啶暴露的神经发育风险，该风险同样被归类为中等风险，量化风险评分为5.64（Zhao等，2025年）。Ning等人领导的另一项研究利用TRAEC分析了产前全氟和多氟烷基物质暴露对后代神经发育的影响，评估结果同样表明为中等风险水平（Ning等，2024年）。在此，我们将TRAEC方法的应用拓展至首次系统评估全氟化合物对早期胚胎发育的潜在毒理学风险，旨在为该化合物的健康风险管理和政策制定提供定量证据支持。早期胚胎发育是一个对内外扰动高度敏感的关键窗口期（Argyraki等，2019年；Li等，2025年），其成功与否直接关系到生物体的存活和长期健康。在长链PFAS被限制使用后，短链替代品（如全氟庚酸，PFHpA）在环境和人群中的 prevalence 有所增加（Miranda等，2021年；Zheng等，2021年），构成了新的健康挑战。尽管这些短链物质常被认为是"更安全"的替代品，但最新研究已开始揭示其显著的生物学效应。例如，研究表明PFHpA暴露可在斑马鱼中诱导发育和线粒体毒性（Huang等，2023年），在小鼠模型中引起全身性毒性（Han等，2020年），并在体外对原代神经元产生神经毒性作用（Ko等，2024年）。这些发现共同将PFHpA确认为一种具有多系统毒性潜力的污染物，然而其对哺乳动物生命起点——早期胚胎发育的具体影响仍是一个关键且尚未解决的科学问题。近期研究进展强调了细胞代谢重编程与表观遗传调控之间复杂而精细的交互作用（Ge等，2022年；Xu等，2023年），这对于合子基因组激活（ZGA）等发育事件的精确调控至关重要（Giaccari等，2024年）。组蛋白乳酸化作为一种代谢相关的表观遗传修饰，近年来被发现参与早期胚胎发育和ZGA调控（Yao等，2024年；Zhang等，2026年）。在哺乳动物主要ZGA过程中，乳酸化标记如H3K18la已被报道富集于主要ZGA基因的启动子区域，并参与其转录激活（Li等，2024年；Zhao等，2024b）。此外，在小鼠卵母细胞成熟和着床前胚胎发育过程中也观察到组蛋白乳酸化的动态变化，且组蛋白乳酸化降低与胚胎发育潜力受损相关（Wei等，2024年；Yang等，2021年）。这些发现表明组蛋白乳酸化代表了支持早期胚胎发育过程中转录激活的重要表观遗传层次。值得注意的是，现有研究已将PFHpA暴露与代谢功能障碍联系起来，包括儿童肠道微生物群和代谢功能的改变（Hong等，2025年；Lin等，2025年）以及体外肝脏相关代谢功能障碍（Baumert等，2025年）。这些发现为我们提出核心假说提供了依据：PFHpA可能靶向早期胚胎的代谢网络，扰乱乳酸稳态，进而破坏组蛋白乳酸化修饰景观——一种参与ZGA调控的乳酸衍生表观遗传调控层次。这种破坏可能导致ZGA相关基因的转录失败以及随后的发育阻滞。为了验证该假说并为我们的TRAEC风险评估提供坚实的机制证据（Ning等，2024年；Zhu等，2025年），本研究将宏观层面的风险评估与微观层面的机制探索相结合。我们利用小鼠体外受精模型，系统解构PFHpA暴露如何通过一个始于代谢紊乱、进展至表观遗传失调、最终导致转录抑制的毒理学级联反应，诱发2细胞期阻滞。本工作不仅为PFAS的生殖毒性提供了新的分子见解，也展示了TRAEC框架在量化环境化学品发育风险方面的显著应用价值。章节摘要基于TRAEC的风险评估我们使用TRAEC框架（1.1版本）（Zhao等，2025年；Zhu等，2025年）对PFAS的胚胎毒性进行了系统性的定量风险评估。通过全面的文献检索（筛选过程详见图S1a）以及结合我们的实验数据，收集了相关证据。最终数据集包含流行病学、体内和体外研究（表S1-S3）。所有证据均使用TRAEC在线计算器进行评估（https://traec.njmu.edu.cn/20312/list.htm）利用TRAEC策略全面评估PFAS对早期胚胎发育的毒性通过系统性的文献检索和筛选过程（图S1a），我们纳入了23项相关研究，产生了39条证据条目，因为一项研究可能贡献多条重要的化学品-结局关联。这些证据条目包括18条流行病学证据、8条体内实验证据和13条体外实验证据。详细信息见表S1-S3。来自不同全球队列的流行病学证据（如表S1所示）表明，母体暴露讨论PFAS的广泛暴露及其潜在的发育毒性已成为一个重要的公共卫生问题。现有的流行病学、体内和体外研究提示，PFAS暴露可能与不良的胚胎发育结局相关，但其潜在的分子机制仍有待进一步阐明。在本研究中，我们应用TRAEC框架对PFAS相关的胚胎毒性进行了定量评估，获得综合评分5.92，表明结论通过将基于TRAEC的定量风险评估与机制研究相结合，本研究为PFAS的潜在胚胎毒性提供了新的见解。TRAEC框架得出的综合证据评分为5.92，表明基于现有证据，PFAS相关暴露对早期胚胎发育具有中等毒理学风险。为进一步探讨该风险背后的机制基础，我们以PFHpA作为短链PFAS的代表，建立了一个体外数据可用性声明数据应要求提供。CRediT作者贡献声明王英南：审稿与编辑，撰写原稿，资源，项目管理，方法论，调查研究，形式分析，数据管理，概念构思。石浩南：调查研究，形式分析，数据管理，概念构思。田智超：形式分析，数据管理，概念构思。吴佩豪：形式分析，数据管理，概念构思。陈伟：形式分析，数据管理，概念构思。刘琦：数据管理，概念构思。张子怡利益冲突声明作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能对本研究的工作产生影响。致谢本工作得到了国家重点研发计划（编号：2023ZD0507401）、国家自然科学基金（编号：82273662）、南京医科大学无锡医学中心重大项目（编号：WMCM202507）以及常州市科技局应用基础研究项目（编号：CJ20240087）的资助支持。王英南｜石浩南｜田智超｜吴佩豪｜陈伟｜刘琦｜张子怡｜万冠炎｜李颖｜马金琦｜潘峰｜葛红山｜魏静｜唐秋琴｜吴伟