《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Smoking Abstinence Elicits Hyperalgesia: Neural Mechanism, Clinical Implications, and Pharmacological Managements
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目的：尼古丁(nicotine)具有急性镇痛效应，并且是烟草的主要成瘾成分。尼古丁戒断(nicotine withdrawal)会导致痛觉感知改变和痛觉过敏(hyperalgesia)，进一步加重戒烟者在围手术期(perioperative period)的术
目的：尼古丁(nicotine)具有急性镇痛效应，并且是烟草的主要成瘾成分。尼古丁戒断(nicotine withdrawal)会导致痛觉感知改变和痛觉过敏(hyperalgesia)，进一步加重戒烟者在围手术期(perioperative period)的术后疼痛并增加阿片类药物(opioid)用量。本综述旨在系统总结尼古丁戒断引起的疼痛敏感性变化，阐述其潜在的神经化学机制，并明确临床干预策略及现有研究局限，从而为戒烟人群的围手术期疼痛管理提供理论依据。
方法：本文是基于已发表的动物和人体研究的叙述性综述。研究人员全面总结了尼古丁戒断后机体对冷、热和机械性疼痛刺激的敏感性变化，概述了围手术期尼古丁/烟草戒断对术后疼痛控制的临床意义。此外，研究人员分析了中枢神经递质（血清素(serotonin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、内源性阿片类(endogenous opioids)和多巴胺(dopamine)）及受体激活重构在戒断相关疼痛敏化中的调控作用，并总结了尼古丁替代疗法(nicotine replacement therapy, NRT)在改善戒断诱导的痛觉过敏方面的应用价值。
结果：尼古丁戒断显著降低痛阈并增强伤害性感受敏感性，导致围手术期吸烟者术后疼痛加重和阿片类镇痛药需求增加。大脑中神经递质功能障碍和受体异常激活是介导尼古丁戒断诱导的痛觉过敏的核心神经机制。尼古丁替代疗法可有效缓解戒断诱发的疼痛超敏反应，并减轻其对术后疼痛结局的不利影响。目前研究受限于临床数据不足，尤其是针对慢性疼痛患者的研究，而神经影像学技术在探索戒断相关痛觉感知变化的神经机制方面展现出巨大潜力。
结论：尼古丁戒断通过中枢神经化学失衡诱导显著的疼痛敏化。尼古丁替代疗法是戒断诱导的痛觉过敏的有效药理学干预手段。本综述加深了对尼古丁戒断改变疼痛敏感性机制的系统性理解，并为围手术期疼痛管理和戒烟干预提供了可行的临床策略，支持相关领域的转化研究和临床实践。
1 引言
烟草吸烟作为全球性健康问题，因其难以戒断和高复发率而备受关注。临床上，吸烟与围手术期并发症风险增加密切相关，因此对手术患者进行戒烟干预是降低麻醉风险、改善术后恢复的重要围手术期措施。尼古丁(nicotine)作为香烟中主要的成瘾物质，具有急性短期镇痛特性。然而，烟草戒断导致尼古丁浓度降低，对戒烟者的伤害性感受敏感性产生显著影响。与非吸烟者相比，暂时戒烟的习惯性吸烟者常出现伤害性感受性痛觉过敏(hyperalgesia)。临床研究表明，戒烟者疼痛耐受度的改变可导致术后疼痛加重和阿片类镇痛药需求增加。因此，理解戒断诱导痛觉过敏的机制对于制定科学合理的戒烟者术后疼痛管理方案具有重要意义。
2 戒烟增加疼痛敏感性：尼古丁戒断的作用
普通人群吸烟率因全球控烟而下降，但慢性疼痛患者中吸烟率仍较高（约24%–68%）。非吸烟者中，香烟烟雾中的尼古丁可产生短暂镇痛效应；相反，戒烟者的尼古丁剥夺会增加疼痛敏感性，促使反复使用尼古丁/烟草并阻碍戒烟。临床前啮齿动物模型研究表明，尼古丁戒断可诱导短暂且可逆的痛觉过敏。戒断后疼痛敏感性随时间逐渐增加，随后逐渐恢复至基线水平。人类实验采用多种疼痛模式评估戒烟者的疼痛反应，包括机械性疼痛（如von Frey纤维丝测试和电诱发的机械性疼痛）、热痛（如热辐射和接触式热敏电阻测试）以及冷痛（如冷水浸泡）。研究发现，年轻吸烟者戒烟后对冷痛的敏感性显著高于非吸烟者和未戒断者。值得注意的是，这种疼痛超敏通常在暂时戒烟者的急性/早期阶段出现。然而，啮齿动物与人类在中枢神经系统神经递质和烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)分布上存在显著种属差异，且啮齿动物模型无法完全模拟人类吸烟者中伴随的慢性疼痛、焦虑和认知损害，因此临床前研究结果不能直接外推至人类临床实践。
3 尼古丁剥夺影响戒烟者的术后疼痛
戒断诱导的痛觉过敏对尼古丁剥夺吸烟者具有重要临床意义，尤其是术后疼痛管理方面。多项研究比较了戒烟者与非吸烟者的术后疼痛和阿片类药物需求。Creekmore等人和Shen等人发现，戒烟者术后阿片类药物需求显著高于非吸烟者。Woodside的研究报道这一效应在女性吸烟者中尤为明显，提示戒断诱导痛觉过敏可能存在性别差异。术前戒断持续时间是关键的调节因素。Nazir、Kim和Zhao等研究共同定义了急性尼古丁戒断的“脆弱窗口期”：仅戒烟48小时的患者术后疼痛明显加重；戒烟不足3周者阿片需求高于戒烟超过3周者；戒烟超过1个月者阿片需求显著降低。这些结果表明，痛觉过敏高峰出现在戒断后的最初数天至数周内。相反，戒断4至8周或更长时间的患者获得足够的神经适应时间，术后疼痛结局可恢复至正常水平。考虑到戒断对术后疼痛结局的负面影响，尼古丁替代疗法(nicotine replacement therapy, NRT)可作为戒烟干预的主要推荐。Zhu等人发现，接受24小时透皮尼古丁贴片（21或42 mg）治疗的患者术后疼痛明显减轻。Maheshwari等人在单节段脊柱融合术患者中证实NRT可减少术后疼痛和阿片需求。然而，Luke等人发现麻醉诱导前单次给予透皮尼古丁贴片（5、10、15 mg）反而显著增加术后疼痛评分且未减少吗啡需求。这种矛盾可通过研究设计的关键差异解释：NRT给药持续时间和连续性不同；戒烟时机的确认程度不同；手术模型和疼痛机制不同；性别差异可能也很重要。综合分析表明，足够的持续时间（≥48小时）和足够剂量（≥21 mg/24 h）以及确认的术前戒烟对于实现术后疼痛缓解至关重要。
4 神经递质功能障碍与尼古丁戒断诱发的痛觉过敏
尼古丁通过与烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)相互作用发挥药理效应，nAChRs广泛分布于前额叶皮层、初级感觉运动皮层、丘脑和海马等脑区。这些脑区共同参与疼痛调节，尼古丁可能从多维度调节伤害性信息处理，涉及多种神经递质系统，包括血清素、促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)、内源性阿片肽、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)和多巴胺。
4.1 血清素
血清素可通过抑制伤害性刺激信号输入实现镇痛效应。大脑中血清素水平降低可削弱机体抑制疼痛的能力，从而增加疼痛敏感性。nAChR和血清素受体均分布于中缝背核(dorsal raphe nucleus, DRN)和纹状体的突触前神经末梢。研究显示，尼古丁可通过激活神经元上的nAChR增强血清素突触活性，促进血清素释放。尼古丁戒断期间，幼年大鼠脑中尼古丁浓度降低，血清素突触活性显著下降，可能减少大脑中血清素释放，削弱疼痛抑制能力。因此，尼古丁戒断可能通过降低DRN和纹状体中nAChR的激活、减少血清素突触活性，最终导致戒断个体痛觉敏感性增高。
4.2 去甲肾上腺素与CRF
与血清素类似，大脑中去甲肾上腺素水平降低可增加机体对疼痛的敏感性。研究表明，尼古丁可通过激活脊髓中的α4β2 nAChR和海马中的α7 nAChR促进去甲肾上腺素释放。研究还表明，急性应激或焦虑时，机体可通过释放CRF产生镇痛效应。Miguel等人证明，激活疼痛下行调控回路中的CRF系统可能增加去甲肾上腺素释放，从而产生镇痛作用。尼古丁戒断后，大鼠表现出焦虑样行为和痛觉敏感性增加。向中央杏仁核(central amygdala, CeA)注射CRF拮抗剂可阻断戒断大鼠的尼古丁寻求行为和疼痛敏感性增加。总之，尼古丁戒断可能通过减少α4β2 nAChR和α7 nAChR激活、抑制去甲肾上腺素释放，或调节CeA中CRF释放及其受体激活来影响机体疼痛敏感性。
4.3 内源性阿片类
内源性阿片系统包括脑啡肽和β-内啡肽等阿片肽以及阿片受体。脑啡肽与中间神经元上的μ-阿片受体和/或δ-阿片受体结合。尼古丁通过激活nAChR或促进谷氨酸释放来促进小鼠纹状体中脑啡肽的释放。研究表明，尼古丁戒断后基底节和丘脑中μ-阿片受体结合位点密度增加，伏隔核中脑啡肽释放增加。然而，阿片受体通过与G蛋白结合发挥功能，仅通过脑啡肽释放或受体结合位点密度变化来评估内源性阿片系统功能变化可能具有误导性。一些研究显示，尼古丁戒断后δ-阿片受体和κ-阿片受体与G蛋白结合受损，导致受体激活减少。阿片受体与G蛋白的结合程度可能是反映内源性阿片系统调节功能是否受损的主要指标。总之，尼古丁戒断可能通过调节纹状体中脑啡肽释放和阿片受体激活、减少阿片受体与G蛋白结合来增加机体疼痛敏感性。
4.4 多巴胺
研究证明，尼古丁戒断降低伏隔核多巴胺水平，损害nAChR对多巴胺释放的调节功能，导致戒断期间持续性（紧张性）和间歇性（时相性）多巴胺释放减少。多巴胺可通过激活多巴胺D2受体发挥镇痛作用，尼古丁摄入影响中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)活性，增加纹状体多巴胺释放。此外，中脑释放的多巴胺可与导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)中的多巴胺D1受体结合，激活疼痛下行抑制通路并促进脑啡肽释放，产生镇痛效应。尼古丁戒断期间，成瘾者中脑VTA和纹状体多巴胺释放减少，多巴胺受体激活降低，这可能是尼古丁戒断患者疼痛敏感性增加的机制之一。
5 戒断诱导痛觉过敏的外周机制
除脊髓上中枢机制外，尼古丁戒断还通过直接致敏初级传入伤害性感受器产生显著外周效应。生理条件下，外周C纤维（无髓鞘、传导缓慢的初级传入神经元）受其末梢nAChRs的紧张性抑制。尼古丁通过激活外周nAChRs（尤其是α7和α4β2亚型）调节离子通道电导并降低神经元兴奋性，使C纤维维持在相对静止状态。突然戒烟后，nAChR介导的抑制丧失导致外周C纤维去抑制和病理性过度活跃，表现为自发性异位放电和对伤害性刺激的过度反应。这种过度活跃促进C纤维侧支顺行（向脊髓）和逆行（向外周组织）动作电位传播。逆行冲动传导（即轴突反射）是神经源性炎症的关键驱动因素。病理性逆行放电触发C纤维末梢释放预先储存在致密核心囊泡中的促炎神经肽，其中最丰富且最具特征性的是P物质(substance P, SP)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)。SP释放至外周组织后产生多种促炎效应：结合毛细血管后微静脉上的神经激肽-1(NK-1)受体诱导血浆外渗和血管扩张；直接刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺和其他炎症介质，进一步致敏邻近伤害性感受器；促进免疫细胞募集和活化，放大局部炎症级联反应。CGRP作用于血管平滑肌引起持续性小动脉扩张，增加局部血流，同时增强SP释放并使伤害性感受器末梢的TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1)和TRPA1通道敏化，降低其对热、机械压力和化学刺激的激活阈值。外周神经源性炎症反应的累积效应是伤害性感受器末梢致敏，表现为刺激-反应曲线左移。在手术患者中，切口部位提供了组织损伤和炎症灶，尼古丁戒断诱导的神经源性炎症与手术创伤协同产生“双重打击”形式的外周敏化，导致术后疼痛评分升高和镇痛需求增加。
6 研究局限性与未来方向
6.1 研究对象
目前关于尼古丁戒断调节疼痛敏感性的证据主要来自啮齿动物研究，人类相关机制研究相对缺乏。由于啮齿动物、灵长类动物和人中枢神经系统神经递质及其受体分布存在差异，动物研究结果直接应用于人类面临挑战。近年来多模态脑成像技术的进展揭示了尼古丁戒断的心理和生理效应与特定脑区结构和功能异常相关。未来可结合动物研究结果，利用神经影像学探索戒烟者中调节疼痛敏感性的神经递质、受体和脑区分布。此外，未来人类研究应更多关注患有慢性疼痛的习惯性吸烟者。慢性疼痛患者脑结构和功能发生适应性改变，中枢敏化可进一步破坏疼痛抑制通路，因此研究慢性疼痛患者戒烟后疼痛敏感性的变化具有重要科学意义和实践价值。
6.2 慢性疼痛患者的戒烟
数据表明，伴有和不伴有慢性疼痛的吸烟者戒烟动机和意愿相似。然而，观察性研究表明，接受慢性疼痛治疗的吸烟者即使获得有效戒烟干预服务，成功戒烟者仍很少。因此，迫切需要更多关于烟草戒断如何影响慢性疼痛的研究，以及开发帮助慢性疼痛吸烟者戒烟的有效方法。短期内，由于尼古丁具有急性镇痛效应，戒烟可能最初加重疼痛症状，且尼古丁戒断症状可能与疼痛管理相互干扰。长期来看，从长期尼古丁暴露效应中恢复可能缓解慢性疼痛，但这一假设仍有待充分验证。采用吸烟以外的应对策略可增强对慢性疼痛的适应性反应并改善整体功能状态。
7 结论
总之，戒断改变疼痛敏感性，表现为先增加后逐渐恢复至基线水平的模式，且受疼痛刺激类型影响。这种伤害性感知的改变对术前暂时戒烟的患者的术后转归具有临床相关性，可导致术后疼痛耐受变差和疼痛强度增加。物质使用障碍研究表明，多种常见成瘾物质在戒
