Rademikibart用于伴有2型生物标志物的哮喘：来自一项2b期随机临床试验的探索性亚组分析

《Allergy》：Rademikibart for Asthma With Type 2 Biomarkers: Exploratory Subgroup Analyses From a Phase 2b Randomized Clinical Trial

　　

背景：Rademikibart是一种靶向IL-4Rα的抗体，在一项针对中度至重度未控制哮喘成人的2b期试验（NCT04773678）中显示出疗效。研究人员报告了根据基线嗜酸性粒细胞计数（EOS）和呼出气一氧化氮（FeNO）进行的探索性且主要为事后亚组分析。

方法：患者被随机、双盲分配至Rademikibart 150 mg或300 mg Q2W（600 mg负荷剂量）或安慰剂组，同时接受中至高剂量吸入性糖皮质激素和≥1种缓解/控制药物。研究纳入了多达8个EOS/FeNO亚组，重点关注以下5个：≥300 cells/μL且≥25 ppb（N=80）；≥25 ppb（N=142）；≥300 cells/μL（N=129）；≥150 cells/μL（N=247）；150–<300 cells/μL（N=118）。

结果：支气管扩张剂前FEV₁在首次评估（第1周）时显著增加，并在整个24周治疗期间持续。当基线EOS和FeNO均升高时，FEV₁和哮喘控制（ACQ-6）改善最显著。第1周，在600 mg负荷剂量后，安慰剂校正的FEV₁增加分别为：422 mL（≥300 cells/μL且≥25 ppb）、339 mL（≥25 ppb）、324 mL（≥300 cells/μL）、227 mL（≥150 cells/μL）和141 mL（150–<300 cells/μL）。第24周，使用300 mg Q2W，安慰剂校正的FEV₁增加分别为：519 mL（≥300 cells/μL且≥25 ppb）、401 mL（≥25 ppb）、394 mL（≥300 cells/μL）、287 mL（≥150 cells/μL）和159 mL（150–<300 cells/μL）。每个亚组的急性加重减少≥63%。Rademikibart耐受性良好。未报告嗜酸性粒细胞增多症（Preferred Term）。1级嗜酸性粒细胞计数升高未导致治疗中止（n=2）。

结论：在2型高生物标志物患者中观察到的快速且持续的改善比先前报道的总体研究人群更为显著。

**Rademikibart治疗伴有2型生物标志物的哮喘：来自2b期随机临床试验的探索性亚组分析**

哮喘是全球重要的公共卫生问题，成年人患病率约6.6%。约半数成人患者使用吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β₂-激动剂（LABA）联合治疗仍控制不佳，导致医疗资源使用和费用增加。哮喘是一种异质性免疫疾病，常伴有2型（T2）炎症生物标志物升高，包括血嗜酸性粒细胞计数（EOS）和呼出气一氧化氮（FeNO）。高T2生物标志物是哮喘急性加重和医疗资源使用的预测因子。全球哮喘防治创议（GINA）2025指南推荐，对使用高剂量ICS和LABA仍控制不佳且存在过敏性或嗜酸性粒细胞生物标志物的患者，加用T2靶向生物制剂。Rademikibart是一种人源化单克隆抗体，通过靶向IL-4Rα阻断IL-4和IL-13信号。在之前的2b期试验（WW002）中，Rademikibart在总体人群中显示出改善肺功能和哮喘控制的效果，但总体人群中基线EOS<150 cells/μL和FeNO<25 ppb的患者比例较高，可能掩盖其在T2高患者中的疗效。因此，研究人员基于该试验开展了本次探索性亚组分析。该研究以论文形式发表在《Allergy》杂志上。

该研究基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验（NCT04773678），在来自美国、波兰、匈牙利、中国、韩国的322例中度至重度未控制哮喘成人患者中进行。患者按1:1:1随机分配至Rademikibart 150 mg Q2W、300 mg Q2W（均在第1天接受600 mg负荷剂量）或安慰剂组，治疗24周。所有患者均接受中至高剂量ICS联合至少一种缓解/控制药物作为背景治疗。研究者根据基线EOS和FeNO水平定义了8个亚组，重点分析其中5个预设亚组（EOS≥150、150–<300、≥300 cells/μL，FeNO≥25 ppb，以及EOS≥300 cells/μL且FeNO≥25 ppb）。主要终点为第12周支气管扩张剂前FEV₁的绝对变化；次要终点包括第1、2、4、8、24周的FEV₁、ACQ-6、每周晨间PEF、急性加重率及安全性。疗效分析采用协方差分析（ANCOVA）和Poisson模型，未进行多重比较校正，所有p值为名义p值。

**基线特征**：在总体人群中，76.7%的患者基线EOS≥150 cells/μL，40.0%≥300 cells/μL，44.1% FeNO≥25 ppb，24.8%两者均升高。各治疗组间人口学和疾病特征总体均衡，但安慰剂组使用维持性口服/全身性糖皮质激素（mOCS）的比例高于Rademikibart组，例如在EOS≥300亚组中，安慰剂组为14.6%，而Rademikibart 150 mg和300 mg组分别为5.3%和0。此外，基线EOS≥300的患者往往FeNO也较高，且较少使用mOCS。

**肺功能结局**：在T2高生物标志物亚组中，支气管扩张剂前FEV₁在第1周即出现快速且显著的改善，并持续至第24周。其中，基线EOS≥300且FeNO≥25的患者改善最大，第12周300 mg Q2W的安慰剂校正FEV₁改善为430 mL，第24周进一步增至519 mL。FeNO≥25亚组和EOS≥300亚组分别在第24周改善401 mL和394 mL。EOS≥150和150–<300亚组改善分别为287 mL和159 mL。百分比预测FEV₁和每周晨间PEF也有类似改善。

**与哮喘控制相关的患者报告结局（PROs）**：ACQ-6评分快速改善，在EOS≥300且FeNO≥25亚组中，第24周300 mg Q2W组未校正的最小二乘均值（LSM）较基线变化为-1.59，超过最小临床重要差异（MCID）-0.5。其他高T2亚组也超过MCID，且经安慰剂校正后仍超过MCID。其他PROs（如症状评分、急救药物使用等）也观察到改善。

**哮喘急性加重**：由于研究未以急性加重为主要终点，因此将两个Rademikibart剂量组合并分析。与安慰剂相比，在EOS≥150、≥300、EOS≥300且FeNO≥25、FeNO≥25亚组中，急性加重率显著降低≥63%（率比[RR]分别为0.371、0.373、0.371、0.311，p<0.01~0.04）。在150–<300亚组中降低68%（RR 0.324）