《Allergy》：Understanding the Type 2 Immunity: An Evolving View Beyond Allergic Diseases
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2型(Type 2, T2)免疫在生理学上经典地与抵御蠕虫和环境威胁相关，在病理学上则与过敏及嗜酸性粒细胞性炎症疾病相关。然而，越来越多的证据表明，T2通路还支持其他重要的稳态功能，包括组织保护和修复。来自T2反应早期进化的主要线索表明，其可保护机体免受大规模
2型(Type 2, T2)免疫在生理学上经典地与抵御蠕虫和环境威胁相关，在病理学上则与过敏及嗜酸性粒细胞性炎症疾病相关。然而，越来越多的证据表明，T2通路还支持其他重要的稳态功能，包括组织保护和修复。来自T2反应早期进化的主要线索表明，其可保护机体免受大规模组织损伤，并在超过5亿年的时间内对寄生虫产生正向选择以利于生存。这些反应可能逐步与免疫调节回路共同进化，最终在过去约1000万年内，在大型猿类（人科，Hominidae）中出现了完全功能性的人类型IgG4。身体屏障的参与，加上局部上皮细胞的强烈影响及其与微生物组和免疫系统的相互作用，是T2炎症的共同特征。越来越多的新发T2疾病被报道，其特征为上皮细胞和免疫系统激活、上皮屏障损伤以及微生物失调（包括机会性病原体定植和共生菌丢失）。这一不断演进的认识与靶向关键T2介质（如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、TSLP和IgE）的生物制剂的临床成功相吻合，这些制剂已改变了严重过敏性疾病及其他T2驱动病理的管理。然而，T2免疫对稳态程序的贡献引发了关于持续T2抑制长期后果的问题。在本综述中，研究人员探讨了T2免疫在健康和疾病中的双重作用，重新审视其进化起源，强调其在过敏之外的保护功能，并讨论长期T2通路阻断的潜在影响。
1 引言
2型(Type 2, T2)免疫是由IL-4、IL-5、IL-9和IL-13驱动的免疫程序，主要由Th2细胞和2型固有淋巴样细胞(ILC2s)产生，通过IgE激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞(MCs)等效应细胞。上皮细胞是屏障表面T2免疫的核心协调者，其感知环境损伤并释放警报素（如IL-33、TSLP和IL-25），进而诱导ILC2s、调节树突状细胞(DCs)并塑造先天性和适应性T2反应。T2免疫通常与过敏性疾病相关，后者影响近10亿人，构成全球健康和经济负担。然而，近期研究表明T2免疫还调节多种生物过程、组织和器官，这与此类通路靶向治疗的应用形成对比。本综述首先概述T2免疫的核心组分和进化起源，然后探讨其在宿主防御、屏障维持和组织完整性中的益处，最后评估靶向生物制剂在T2驱动疾病中的影响及长期抑制的潜在后果。
2 T2免疫进化为一种表面监视的生存系统
2.1 T2免疫的进化起源
T2免疫可能起源于保护上皮表面和上皮下组织。肥大细胞样细胞存在于被囊动物（尾索动物）中，可追溯至超过5亿年前(Mya)；嗜酸性粒细胞谱系在所有脊椎动物中保守。固有淋巴样细胞(ILCs)约在5亿年前的早期脊椎动物中与适应性免疫谱系共同出现。T2细胞因子是“免疫大爆炸”的组分，硬骨鱼拥有祖先IL-4/IL-13旁系同源物，而羊膜动物进化出独特的IL-4和IL-13基因。IL-5在早期四足动物中通过基因复制产生。IL-25可能最早出现在无颌类鱼类中，而IL-33和TSLP可能在哺乳动物进化关键点出现。IgE在早期哺乳动物（约220-300 Mya）由祖先IgY重复产生，并与高亲和力受体FcεRI共同进化。调节性通路（如TGF-β信号）早于T2免疫出现，B调节细胞(Bregs)样功能可能起源于早期有颌类脊椎动物。人类型IgG4亚类具有独特的Fab臂交换、低Fcγ受体亲和力和弱补体激活特性，在人类进化过程中进一步特化，反映了慢性抗原暴露（包括寄生虫）的选择压力。
2.2 T2免疫作为表面监视和生存系统
T2免疫参与多种稳态过程，包括癌症免疫监视、心血管健康、衰老、胸腺再生和耐受、神经功能及代谢调节。T2反应在保护体表完整性中发挥关键作用。
2.2.1 针对慢性物质暴露相关体表危险的保护
自1950年代化学革命以来，约35万种新化合物进入环境。去污剂、空气污染物、微纳米塑料、超加工食品及添加剂等均可破坏上皮屏障完整性。根据“上皮屏障理论”，屏障破坏导致微生物易位、生态失调和“上皮炎”，随后激活炎症反应。T2反应在此具有双重作用：一方面通过调节紧密连接和增加黏液分泌促进屏障开放以清除毒素和微生物；另一方面参与炎症消退和组织稳态恢复，例如IL-4和IL-13在体外破坏支气管上皮屏障，而IL-10则维持干细胞更新。
2.2.2 抵御细胞外寄生虫
T2核心特征如簇细胞扩增、杯状细胞化生和嗜酸性粒细胞增多共同构成抗蠕虫防御。ILC2s作为早期应答者分泌IL-5和IL-13，M2巨噬细胞通过Arg1限制寄生虫营养，嗜酸性粒细胞通过胞外陷阱和细胞毒性蛋白杀伤幼虫。以人蛔虫感染为例，幼虫经肺迁移引起一过性嗜酸性肺炎（L?ffler综合征），T2反应促进幼虫排出并限制组织损伤。
2.2.3 毒素中和
Profet假说提出肥大细胞作为哨兵，在再次遇到有害物质时数秒内反应。小鼠研究证实MC和IgE可降低蛇毒和蜂毒毒性，并可能保护免受金黄色葡萄球菌毒素侵害。MC释放的蛋白酶（CPA3、糜酶、类胰蛋白酶）和肝素可降解或阻断毒素，血管通透性增加有助于限制毒素全身扩散。
2.2.4 食物厌恶
新近研究发现T2反应驱动抗原特异性行为回避。食物过敏小鼠会避免摄入过敏原，该行为依赖于IgE和肥大细胞。激活的MC释放半胱氨酰白三烯，诱导上皮细胞分泌应激细胞因子GDF15，后者激活脑干和杏仁核中的厌恶回路。这构成一种进化保守的感觉系统，指导机体识别和避免有害食物。
2.3 T2免疫与癌症
临床前肿瘤模型中，ILC2s通过抗原交叉提呈和DC招募增强CD8+ T细胞反应。IL-33激活的ILC2s促进三级淋巴结构形成，并与PD-1阻断协同。嗜酸性粒细胞具有直接肿瘤细胞毒性，并维持造血干细胞再生。流行病学数据表明过敏性疾病可降低某些恶性肿瘤风险，如胰腺癌、肺癌、胶质瘤等，但机制尚待阐明。
2.4 心血管疾病与动脉粥样硬化
T2免疫在动脉粥样硬化中可发挥保护作用：IL-33通过IL-5促进B1细胞产生氧化型LDL特异性抗体，IL-13稳定斑块表型。但流行病学显示哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病与心血管疾病风险增加相关，结果存在异质性。小鼠实验中，屋尘螨暴露可致周细胞丢失，提示过敏炎症可能造成血管缺陷。
2.5 衰老与胸腺再生
IL-4信号通过上调巨噬细胞DNA修复基因，限制胞质DNA积累和衰老相关分泌表型(SASP)，延长寿命。胸腺急性退化后，簇细胞和成纤维细胞释放IL-25和IL-33，激活ILC2s分泌双调蛋白和IL-13，促进胸腺上皮细胞分化。IL-4Rα依赖的CCL11介导嗜酸性粒细胞招募，IL-5增强其清除凋亡细胞能力。胸腺SIRPα+ CD301b+ 2型树突状细胞在IL-4/IL-13信号下发育，对自身反应性CD4+ T细胞删除至关重要。
2.6 脂肪组织与神经系统
T2细胞因子调节脂肪组织稳态：ILC2s通过IL-5和IL-13维持嗜酸性粒细胞和M2巨噬细胞，IL-33激活的ILC2s促进白色脂肪棕色化和能量消耗。IL-4和IL-13增强胰岛素敏感性，抑制肝糖异生；嗜酸性粒细胞来源的IL-4抑制瘦素产生。在神经系统中，神经元固有IL-4-IL-4Rα轴调节突触囊泡循环和兴奋/抑制平衡，IL-4通过小胶质细胞支持突触重塑，并参与BDNF信号。
3 T2免疫的致病性失调
3.1 T2反应失调导致过敏性疾病
过敏致敏通常由环境因素（清洁剂、污染物、食物添加剂等）引起上皮损伤，释放警报素（IL-33、TSLP、IL-25等），作用于树突状细胞和ILC2s，促进Th2极化。微生物组通过短链脂肪酸等代谢物影响调节性T细胞功能。遗传因素包括屏障相关基因（FLG、DSP等）和T2通路相关基因（IL4、IL13等）的变异。
3.2 T2反应在非过敏性疾病中的致病作用
多种非过敏性疾病呈现T2特征，但无需过敏原特异性反应。包括嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、慢性荨麻疹(CU)、结节性痒疹(PN)、大疱性类天疱疮(BP)、系统性红斑狼疮(SLE)亚型、系统性硬化症(SSc)、特发性肺纤维化(IPF)及食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征(FPIES)等。这些疾病的共同机制涉及上皮损伤、警报素释放、ILC2活化及T2细胞因子驱动的组织重塑和纤维化。
4 生物制剂在T2疾病中的变革性影响
靶向T2通路的生物制剂已改变严重过敏性疾病管理。奥马珠单抗（抗IgE）用于哮喘、慢性自发性荨麻疹和鼻息肉；美泊利珠单抗、瑞利珠单抗和贝那利珠单抗（抗IL-5/IL-5Rα）减少嗜酸性粒细胞疾病急性发作；度普利尤单抗（抗IL-4Rα）阻断IL-4/IL-13信号，用于特应性皮炎、哮喘、CRSwNP、嗜酸性食管炎等；曲洛吉努单抗和来瑞珠单抗（抗IL-13）治疗中重度特应性皮炎；奈莫利珠单抗（抗IL-31Rα）减轻瘙痒；特泽鲁单抗（抗TSLP）对T2高和T2低哮喘均有效。这些制剂总体安全性良好，但长期完全缓解仍不常见。
5 慢性T2通路抑制的潜在影响
5.1 抗病毒反应与感染风险
T2免疫通过簇细胞释放IL-25激活ILC2s，促进杯状细胞化生和黏液分泌，有助于病原体清除。IL-33激活的ILC2s产生双调蛋白，保护屏障并促进流感后上皮修复。嗜酸性粒细胞通过释放胞外陷阱、活性氧和细胞毒性颗粒蛋白发挥广谱抗菌活性。T2相关屏障修复和嗜酸性粒细胞抗病毒作用在特定情况下具有保护性，但过度T2炎症和早期IFN反应受损可能增加病毒载量和重症风险。
5.2 蠕虫和屏障防御
来自寄生虫流行地区的真实世界证据表明，长期使用T2靶向生物制剂后存在蠕虫感染风险。美国FDA不良事件报告系统(FAERS)分析显示，耗竭嗜酸性粒细胞的治疗与蠕虫感染报告增加相关，比值比通常超过3-4，但绝对病例数低。目前并不要求所有在流行区开始T2生物制剂的患者常规接受抗寄生虫预防。
5.3 恶性肿瘤与免疫监视
大型队列数据显示，抗IL-4Rα治疗可能与淋巴瘤（特别是T细胞和NK细胞亚型）风险增加相关，但绝对风险低，且可能暴露或加速了既有的亚临床皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。观察性研究的固有局限性（如CTCL早期误诊为特应性皮炎）需谨慎解读。相反，在Sézary综合征中，IL-4Rα阻断可能抑制恶性T细胞增殖，提示T2通路调节对肿瘤生物学具有背景依赖性。
5.4 心血管事件
一项5年观察性队列中，奥马珠单抗治疗组严重心血管事件发生率高于匹配对照，FDA已在其美国标签中加入该风险警告。药监数据分析提示抗IL-5/IL-5R可能与缺血性卒中信号相关，而奥马珠单抗与高血压和心律失常相关。度普利尤单抗试验中观察到剂量依赖性严重心血管事件增加，特泽鲁单抗试验中活动组心血管事件较频繁但患者均有≥2个基线心血管危险因素。当前数据表明T2靶向生物制剂总体可耐受，但长期心血管安全性需进一步前瞻性研究。值得注意的是，外周血嗜酸性粒细胞耗竭或细胞因子中和并不完全等同于组织T2活性的完全抑制，尤其在儿童发育期使用需评估疫苗反应、感染模式、生长和代谢等长期影响。
6 未来展望
T2免疫在屏障防御、代谢、血管、神经免疫调节和组织修复中的稳态作用提示，长期、广泛或早期生命阶段的抑制需谨慎。未来治疗策略可能从系统性通路阻断转向更选择性调节，如局部递送（吸入或肠道限制性生物制剂、基因工程微生物）或微环境激活型生物制剂。过敏原免疫治疗(AIT)作为免疫调节而非通路消除的范例，通过诱导调节性T/B细胞和过敏原特异性IgG4，实现抗原特异性再平衡。联合策略（短期生物制剂+ AIT）可能是近期可行路径，但其能否实现持久的停药耐受尚待验证。总体而言，当前证据支持T2靶向生物制剂在恰当人群中具有有利的获益-风险比，但需长期前瞻性研究以评估其对免疫发育和稳态的潜在影响。
