《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Maternal high-fat diet modulates lupus nephritis through fetal Wnt-steroid hormone and epigenetic reprogramming in MRL/lpr mouse offspring
编辑推荐：
•母鼠高脂饮食出人意料地延迟并减轻了MRL/lpr后代狼疮性肾炎的进展。•母鼠HFD重塑了胎儿宫内环境，主要涉及类固醇激素生物合成和Wnt/β-catenin相关调控网络。•暴露于母鼠HFD的后代表现出广泛的CpG低甲基化，与氧化性基因组DNA易损性相关。•Axin2作为一种
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母鼠高脂饮食出人意料地延迟并减轻了MRL/lpr后代狼疮性肾炎的进展。
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母鼠HFD重塑了胎儿宫内环境，主要涉及类固醇激素生物合成和Wnt/β-catenin相关调控网络。
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暴露于母鼠HFD的后代表现出广泛的CpG低甲基化，与氧化性基因组DNA易损性相关。
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Axin2作为一种环境响应性Wnt/β-catenin节点，表现出区域特异性启动子甲基化倾向和蛋白质表达降低。
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母鼠HFD建立了一条持续的Wnt–类固醇激素–表观遗传调控轴，与皮质酮升高及自身免疫性肾炎轨迹改变相关。
引言
系统性红斑狼疮（SLE），尤其是合并狼疮性肾炎（LN）时，主要影响育龄期女性，并与一系列不良妊娠相关结局密切相关。这些不良后果不仅涉及母体并发症和围产期发病，还可能影响下一代从婴儿期到成年期的健康轨迹。基于人群的研究报道，SLE母亲所生子女患重大先天性畸形的风险可能增加，包括先天性心脏缺陷以及孤独症谱系障碍，与SLE母亲的子女相比，非SLE母亲所生子女的风险较低[1,2]。先前的报道还表明，SLE母亲所生子女中SLE的患病率约为0.2%，而一般人群约为0.05%，这很可能反映了遗传易感性与早期环境暴露的共同作用[3]。
宫内环境日益被公认为长期健康的关键决定因素。母体高脂饮食（HFD）和肥胖已被确认为后代不良代谢结局的明确危险因素，包括成年后的肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压和心血管疾病[4,5]。实验研究进一步表明，围产期HFD暴露可促进肝脂肪变性并改变后代的肝脏脂肪酸组成，包括n-3多不饱和脂肪酸的耗竭，表明脂质稳态和肝脏代谢的持续紊乱[6]。除代谢性疾病外，越来越多的证据表明，代谢–免疫交互作用在自身免疫性疾病的发生和发展中起作用，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎和SLE[7]。尤其值得注意的是，血脂异常被认为是LN疾病活动和长期预后的重要修饰因素[8]。
基于上述背景，可以合理推测，母鼠HFD暴露引起的代谢功能障碍可能会加重LN易感后代中的疾病易感性或严重程度。为检验这一假设，我们建立了一个妊娠期间暴露于母鼠HFD的LN易感小鼠模型。出人意料的是，母鼠HFD暴露减轻而非加重了后代的肾炎[9]。这种保护性表型表现为蛋白尿发生延迟、循环自身抗体水平降低、肾脏免疫沉积减少以及晚期生活中IL-6、IL-17A和TNF-α等促炎细胞因子的系统性抑制。
这些发现提出了一个重要的问题：不良的早期代谢环境如何出人意料地重塑成年LN易感性？HFD塑造的宫内环境如何诱导LN易感后代发生这种表型转变，其机制尚未完全阐明。在本研究中，我们探讨了母鼠HFD暴露后LN风险改善的分子基础。通过整合羊水代谢组学分析与胎儿转录组分析，我们鉴定了一种将改变的类固醇相关代谢途径与氧化应激相关的基因组DNA甲基化重塑联系起来的潜在分子特征。这些早期生命分子变化可能诱导一种意外的胎儿适应性程序，从而重塑免疫调控程序并改变晚期生活LN的轨迹。
章节摘要
动物
所有动物实验方案均按照爱媛大学动物护理委员会的指南设计并进行，并获得了大学动物研究委员会的批准（批准号：05KI39-1）。
母鼠高脂饮食暴露模型基于我们之前的研究进行了轻微修改，使用五周龄雌性MRL/MpJJmsSlc-lpr/lpr小鼠（日本SLC，静冈，日本），以下简称为MRL/lpr小鼠[10,11]。该品系广泛用于
类固醇激素代谢和Wnt相关调控网络作为与LN易感性改变相关的候选宫内途径
为鉴定可能影响后代LN发展轨迹改变的候选宫内因子，我们对羊水进行了非靶向代谢组学分析，并将这些数据与来自CD、HFD和HFDSD组胎儿肝组织的转录组学分析进行整合。
羊水是胎儿与宫内环境之间的直接生化界面，因此为产前代谢暴露提供了有用的观察窗口[14]。一
讨论
本研究提示，宫内营养环境可通过协调的表观遗传、代谢和信号转导水平重编程，主动重塑LN易感后代的发展轨迹。尽管HFD暴露通常被认为会加重代谢功能障碍和炎症性疾病易感性，但HFD暴露的MRL/lpr后代出人意料地表现出肾炎进展延迟或减轻[9]。这种矛盾表型表明胎儿
作者贡献（CRediT）
刘爽：概念化、数据整理、方法学、项目管理、初稿撰写
竹政惠里香：方法学、数据整理。
铃木康行：数据整理、软件、审阅与编辑
杉山隆尚 & 望月正明：监督、经费获取、验证、审阅与编辑
资金来源
望月正明（Mogi M.）获得了日本文部科学省科学研究补助金（编号：22K08564）。刘爽（S.L.）获得了文部科学省科学研究补助金（编号：24K11579）。铃木康行（Y.S.）获得了日本文部科学省科学研究补助金（编号：21K16549）。本研究还得到了吸烟研究基金会的资助。资助方在研究设计、数据
CRediT作者贡献声明
刘爽：初稿撰写、项目管理、方法学、数据整理、概念化。铃木康行：软件、方法学。竹政惠里香：方法学、数据整理。杉山隆尚：审阅与编辑、验证、监督、经费获取。望月正明：审阅与编辑、验证、监督、经费获取。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
刘爽|铃木康行|竹政惠里香|杉山隆尚|望月正明
