《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Betulin supplementation reduces oxidative stress in Alzheimer's disease via the activation of KEAP1/NRF2 pathway
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•桦木醇可缓解认知障碍和神经元损伤。•桦木醇可降低ROS水平，并在AD模型中提高HO-1、SOD2和GPX4的水平。•桦木醇可与KEAP1结合，从而调节KEAP1/NRF2通路，进而缓解氧化应激。•本研究揭示了桦木醇（BE）对AD相关病理变化的神经保护作用。引言阿尔茨海默病（
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桦木醇可缓解认知障碍和神经元损伤。
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桦木醇可降低ROS水平，并在AD模型中提高HO-1、SOD2和GPX4的水平。
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桦木醇可与KEAP1结合，从而调节KEAP1/NRF2通路，进而缓解氧化应激。
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本研究揭示了桦木醇（BE）对AD相关病理变化的神经保护作用。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进展性多因素神经退行性疾病，具有复杂的分子机制和多样的临床特征[1,2]，也是全球范围内痴呆的首要病因[3]。神经退行性改变通过氧化应激和线粒体功能障碍等过程与衰老内在相关[4,5]。大量研究表明，氧化应激是其发病机制中的关键因素，可导致淀粉样蛋白β的积累、tau蛋白过度磷酸化以及线粒体功能障碍[6]。同时，这些神经病理改变会引发兴奋性毒性、氧化应激和神经元凋亡，形成恶性循环[7]。氧化应激是体内活性氧（ROS）与抗氧化剂之间的失衡，可导致严重的神经元损伤[8]。多项研究表明，许多信号通路可能参与抗氧化调节，其中NRF2（核因子-2相关因子2）信号通路在通过调节抗氧化和细胞保护性基因表达来防御氧化损伤方面发挥着核心作用[9,10]。NRF2是一种转录因子，利用抗氧化系统调节细胞氧化状态[11]；KEAP1（Kelch样ECH关联蛋白1）对NRF2的稳定性起负调控作用；KEAP1的抑制可使NRF2积累并转位至细胞核，从而启动一系列下游抗氧化反应。KEAP1/NRF2信号级联的激活可保护细胞免受线粒体毒素诱导的氧化损伤[12]。鉴于AD与氧化机制相关，人们愿意探索可能减轻AD的神经保护性药物。目前，天然产物可能是开发AD安全有效药物的理想来源。
桦木醇（BE）是从多种天然植物的五环三萜类化合物中提取的，具有抗炎和抗氧化等生物活性[[13], [14], [15]]。先前的研究报告表明，桦木醇能够穿透血脑屏障（BBB）[16]，可有效降低ROS水平并减少神经元凋亡[17]。Lu等人发现，桦木醇能够有效上调抗氧化酶血红素加氧酶1（HO-1）和超氧化物歧化酶2（SOD2），从而降低ROS水平并上调NRF2信号通路，改善蛛网膜下腔出血后的神经元凋亡和氧化损伤[15]。此外，研究表明口服桦木醇可降低KEAP1的表达，同时增加HO-1和NRF2[18]，桦木醇处理的软骨细胞通过激活NRF2通路促进HO-1表达和NRF2核转位[19]。基于这些研究结果，桦木醇的抗氧化效应可能源于激活NRF2通路，进而清除自由基。研究表明，桦木醇可减少氧化负荷、降低神经元丢失并稳定突触连接，从而改善记忆[20]。尽管桦木醇具有多种药理学活性，包括抗氧化和神经保护作用，但作为抗氧化化合物在AD中的分子机制仍不明确。因此，有必要全面阐明桦木醇对抗AD中氧化应激的分子机制。
本研究旨在调查桦木醇治疗AD的抗氧化效应及其可能机制。此外，我们在体内和体外环境中研究了BE诱导的抗氧化反应是否与KEAP1/NRF2信号通路的调节有关。这些发现支持KEAP1/NRF2信号通路可能参与桦木醇的抗氧化效应。
章节摘要
桦木醇的化学信息与数据来源
桦木醇的二维（2D）化学结构从PubChem数据库获取。桦木醇的关键理化性质，包括分子量、重原子数、共价结合单元、亲脂性、氢键供体和受体、可旋转键以及拓扑极性表面积，均来自PubChem数据库。这些参数用于评估桦木醇作为神经活性化合物的类药特性和生物学合理性。
生物信息学分析支持阿尔茨海默病作为桦木醇的相关疾病靶点
为探索桦木醇的潜在疾病相关性和分子机制，我们进行了系统的生物信息学分析。桦木醇的化学结构及其预测的理化性质显示其具有良好的类药特性（图1 A、B）。靶点预测分析通过整合SuperPred、SEA和TargetNet数据库，确定了大量潜在的桦木醇相关靶基因（图1 C）。KEGG通路富集分析揭示了
讨论
在本研究中，我们观察到桦木醇治疗显著改善了APP/PS1小鼠的认知障碍，减轻了Aβ积累，抑制了Tau蛋白磷酸化，并降低了氧化应激水平。随后，通过分子对接研究探索了桦木醇与KEAP1蛋白之间的潜在相互作用。此外，桦木醇治疗调节了KEAP1/NRF2信号通路，这与其抗氧化效应相关。综上所述，我们的结果支持
结论
总之，本研究表明，桦木醇治疗显著减少了APP/PS1小鼠的Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，最终改善了认知衰退。此外，桦木醇治疗在体内和体外均显著抑制了氧化应激。综上所述，我们的发现提供了实验证据，表明桦木醇通过调节KEAP1/NRF2轴对阿尔茨海默样损伤具有保护作用，这为开发候选化合物提供了线索
缩略语
AD，阿尔茨海默病；Aβ，淀粉样蛋白β；APP，淀粉样蛋白前体蛋白；ANOVA，方差分析；BE，桦木醇；ECH关联蛋白1；GAFF，通用AMBER力场；GSH，谷胱甘肽；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶4；HO-1，血红素加氧酶1；KEAP1，Kelch样ECH关联蛋白1；MD，分子动力学；NRF2，核因子红系细胞相关因子2；ROS，活性氧；RMSF，均方根涨落；RMSD，均方根偏差；SOD2，超氧化物歧化酶2；
资金支持
本研究由浙江省中医药管理局项目（GZY-KJS-ZJ-2025-082）资助。
作者贡献
J.L.和J.S.构思并设计了实验。C.D.、Y.Y.、X.L.、K.X.和Z.F.执行了实验、进行了统计分析并生成了图表。J.S.和J.L.撰写并修改了论文。所有作者均阅读并批准了最终稿件。
CRediT作者贡献声明
Dai Conghui：可视化、验证、方法学、形式化分析。Yang Yao：可视化、软件、方法学、数据整理。Lin Xiaoou：可视化、形式化分析、数据整理。Xiang Kun：可视化、验证、方法学、数据整理。Zhuo Linpei：可视化、方法学、调查、数据整理。Fang Zheyu：可视化、验证、形式化分析、数据整理。Liu Jiaming：撰写—审阅与编辑、撰写—原始草稿、概念化。Sun Jing：
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所述工作的报告。
Dai Conghui|Yang Yao|Lin Xiaoou|Xiang Kun|Zhuo Linpei|Fang Zheyu|Liu Jiaming|Sun Jing
