《The Journal of Nutritional Physiology》：Alcohol, but not acetate, induces FGF21 in humans without association with subsequent food choice
编辑推荐：
成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种肝脏来源的激素，参与营养特异性能量摄入的调节。基于两方面的证据，FGF21被认为通过负反馈机制调节酒精、糖和蛋白质的摄入：其一，其分泌在蛋白质限制以及糖和酒精摄入后增加；其二，FGF21信号传导增加对蛋白质的偏好，同时
成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种肝脏来源的激素，参与营养特异性能量摄入的调节。基于两方面的证据，FGF21被认为通过负反馈机制调节酒精、糖和蛋白质的摄入：其一，其分泌在蛋白质限制以及糖和酒精摄入后增加；其二，FGF21信号传导增加对蛋白质的偏好，同时降低对糖和酒精的偏好。在小鼠中，这一稳态机制在蛋白质限制背景下确立；然而在人体中，该潜在反馈系统的存在和时序仍不确定。本研究为一项随机交叉人体试验的二次分析，旨在评估低剂量酒精、空腹FGF21及酒精诱导的FGF21与健康志愿者后续能量摄入和食物选择之间的关联。除水对照条件外，研究人员还纳入了三醋精（triacetin）对照，以区分酒精本身与其主要下游代谢物醋酸盐（acetate）对FGF21分泌的作用。研究结果显示，5 g和10 g低剂量酒精以剂量依赖性方式显著升高循环FGF21水平，而醋酸盐前体三醋精未诱导FGF21反应。在随后的自由进食（ad libitum）食物选择测试中，FGF21水平与宏量营养素偏好或味觉偏好均无显著关联。然而，较高的空腹FGF21水平与较低的总能量摄入、较高的空腹碳水化合物氧化及较低的蛋白质氧化相关。该研究首次在人体中检验内源性FGF21升高是否与后续自由进食食物选择相关，未发现急性FGF21升高对食物选择的证据，但研究受限于样本量较小及低剂量酒精诱导的FGF21升高幅度有限。
论文解读：低剂量酒精诱导FGF21分泌及其与人体食物选择关联的随机交叉试验二次分析
一、研究背景与问题提出
慢性正能量平衡与体重增加密切相关，饮食是肥胖和心血管代谢疾病的主要可改变风险因素。理解调控饮食偏好和食物选择的生物学机制，有助于制定预防和治疗这些疾病的策略。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种肝脏来源的激素，参与营养特异性能量摄入的调节。既往研究表明，FGF21通过负反馈机制调节酒精、糖和蛋白质的摄入：一方面，其分泌在蛋白质限制以及糖和酒精摄入后增加；另一方面，FGF21信号传导可增加对蛋白质的偏好，同时降低对糖和酒精的偏好。在小鼠模型中，这一稳态机制已在蛋白质限制背景下得到确立，FGF21是蛋白质限制后适应性增加蛋白质摄入所必需的。然而在人体中，这一潜在反馈系统的存在和时序仍不明确。具体而言，FGF21究竟主要通过改变饮食偏好以应对长期饮食失衡，还是餐后急性升高的FGF21能够影响随后一餐的摄入量，尚未得到充分阐明。此前仅有一项小鼠研究探讨了该问题，发现在蛋白质限制条件下，低蛋白餐可预测后续高蛋白"甜点"摄入量增加，但并未降低基于蔗糖的"甜点"摄入。基于上述背景，研究人员开展了本研究，旨在评估低剂量酒精、空腹FGF21及酒精诱导的FGF21与健康志愿者后续能量摄入和食物选择之间的关联。
二、研究设计与方法概述
本研究为Hotfacets研究的二次分析。Hotfacets研究是一项在丹麦哥本哈根大学营养、运动与体育系开展的随机对照、四臂交叉、双盲急性饮品挑战试验，已在clinicaltrials.gov注册（NCT05130619）。研究共纳入11名健康受试者（6名女性、5名男性），平均年龄57.8±9.5岁，平均体质指数（BMI）23.1±2.4 kg/m2。受试者分别接受四种饮品挑战：含5 g酒精的饮品、含10 g酒精的饮品、含8 g三醋精（triacetin，作为醋酸盐前体对照）的饮品以及水对照，所有饮品均配制成金酒柠檬鸡尾酒风味以实现盲法。每次干预前受试者需禁酒至少13天，前一晚入住代谢病房并接受标准化晚餐，次日清晨空腹状态下采集血样，随后在10分钟内饮完250 ml挑战饮品，并在60、90、120和180分钟时重复采血。采血完成后约3小时，提供自由进食（ad libitum）午餐和甜点。血清FGF21浓度采用Eagle Bioscience人完整FGF21 ELISA试剂盒（F2131-K01）检测，该试剂盒定量检测具有生理功能的完整FGF21（1-181氨基酸）。能量消耗和底物氧化通过间接测热法（通风罩法）测定，蛋白质氧化根据24小时尿氮计算。自由进食午餐包括意大利面沙拉和火腿片，分别代表富含碳水化合物的选择和富含蛋白质的选择；甜点包括香草冰淇淋和咸味玉米片，分别代表甜味偏好和咸味偏好。统计分析采用线性混合模型（LMMs），以受试者个体为随机效应，调整年龄、性别和BMI。
三、研究结果
3.1 FGF21对酒精摄入的反应
研究发现FGF21浓度和相对空腹的倍数变化均存在显著的时间×饮品交互作用。成对比较显示，在90和120分钟时间点，10 g和5 g酒精饮品后的FGF21浓度显著高于水和三醋精对照。FGF21净曲线下面积（nAUC）在10 g酒精（31271±21618 pg/ml×min）和5 g酒精（12867±9046）条件下显著高于水和三醋精对照。这些数据表明，酒精消费对循环FGF21具有剂量依赖性和酒精特异性的效应。
3.2 自由进食食物选择
在四种饮品挑战条件下，碳水化合物与蛋白质偏好、甜味与咸味偏好以及总能量摄入均无显著差异。在FGF21指标（空腹浓度、120分钟峰值浓度、120分钟倍数变化和nAUC）与自由进食摄入量的关联分析中，仅空腹FGF21与总能量摄入呈负相关（每SD的B(SE)=-0.41(0.14)，P=0.0086），而120分钟FGF21倍数变化与总能量摄入呈正相关（每SD的B(SE)=0.27(0.13)，P=0.043）。进一步分析显示，空腹FGF21与碳水化合物和蛋白质的能量摄入均呈负相关，而脂肪仅呈非显著趋势。以总能量摄入百分比表示时，FGF21指标与任何宏量营养素均无关联。在额外调整静息代谢率（RMR）后，仅空腹FGF21与较低总能量摄入的关联仍然存在。此外，较高的空腹FGF21浓度与较高的碳水化合物氧化（Beta(SE)=1.98(0.6)，P=0.004）和较低的24小时蛋白质氧化（-0.41(0.16)，P=0.019）相关，但与RMR或空腹脂肪氧化无关。
四、讨论与结论
本研究的创新发现之一是三醋精摄入未诱导FGF21反应。三醋精在肠道中被脂肪酶水解，释放醋酸盐和（乙酰）甘油进入门脉循环；而酒精主要在肝细胞内通过乙醇脱氢酶1（ADH1）和乙醛脱氢酶2（ALDH2）代谢为乙醛和醋酸盐。近期机制研究表明，酒精诱导的FGF21转录依赖于酒精代谢为醋酸盐，但进一步研究指出，其代谢需求包括乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的可利用性以支持FGF21启动子处的染色质乙酰化，以及酒精相关还原应激中甘油-3-磷酸（G3P）积累驱动的ChREBP激活。醋酸盐本身不能直接代谢为乙酰辅酶A，当醋酸盐仅从门静脉输送时，该步骤可能受到动力学或区室化限制。本研究结果支持醋酸盐的可利用性本身不足以重现酒精后的FGF21升高，细胞内酒精代谢及其相关氧化还原信号可能是必需的。
尽管人类遗传学研究、动物模型和FGF21类似物人体试验一致表明FGF21将饮食偏好从甜味和富含碳水化合物的食物转向咸味和富含蛋白质的食物，但本研究未观察到急性酒精诱导的FGF21升高后的饮食偏好转变。这一结果与此前人体研究一致，即FGF21诱导性挑战（蔗糖和酒精）未急性改变受试者后续4小时内对甜、咸、脂肪或鲜味的渴望。研究也未发现FGF21反应与食物选择之间的关联，提示内源性FGF21不太可能在随后一餐中急性改变饮食偏好，而可能是在长期饮食失衡中发挥纠正宏量营养素摄入的作用。
研究存在若干局限性：自由进食食物选择测试并非最初设计用于量化饮食偏好；二元食物选项对个体好恶敏感，可能无法像更大规模自助餐式选择那样捕捉偏好转变；样本量较小且低剂量酒精诱导的FGF21升高幅度有限；酒精可能通过独立于FGF21的机制影响食物选择和摄入行为。
研究结论：研究证明了酒精摄入对FGF21分泌的剂量反应效应，即使在低剂量下也是如此。醋酸盐前体三醋精未产生FGF21反应，这与机制研究一致，表明细胞内酒精代谢及其相关信号传导是酒精诱导FGF21转录所必需的。研究未观察到急性FGF21升高对后续食物摄入的影响，无论是能量摄入、宏量营养素偏好还是味觉偏好；然而，该二次分析受限于样本量较小和FGF21升高幅度有限。较高的空腹FGF21浓度与较低的后续能量摄入以及符合高碳水化合物、低蛋白质饮食的底物氧化模式相关。总体而言，需要更大规模的人体研究来检验FGF21对饮食偏好的影响，FGF21仍然是旨在影响饮食偏好的干预措施的有力靶点，鉴于高能量密度、超可口饮食在肥胖及其合并症病因学中的作用，这一点具有重要价值。该论文发表于《The Journal of Nutritional Physiology》。
