非诺贝特暴露相关的妊娠结局

《Congenital Anomalies》：Pregnancy Outcomes Following Maternal Fenofibrate Exposure

　　

非诺贝特是一种纤维酸衍生物，用于治疗重度高甘油三酯血症，该疾病可能在妊娠期间导致严重的母体和胎儿并发症。然而，关于妊娠期非诺贝特暴露安全性的证据仍然极为有限，现有的人类数据主要局限于个别病例报告。本研究旨在评估因妊娠期非诺贝特暴露而咨询大学畸形学信息服务部（TIS）的女性的妊娠结局。这项回顾性病例系列的数据包括2012年至2025年间因非诺贝特暴露而咨询马尔马拉大学医院TIS的孕妇的咨询记录和随访访谈。共识别出11例非诺贝特暴露妊娠，其中10例妊娠的结局信息可获得。6例妊娠为活产，4例为死产。由于存在1例双胎妊娠，共记录了11名婴儿，包括7名活产婴儿和4名死产婴儿。活产婴儿中未发现重大先天性畸形。随访期间报告1名儿童被诊断为自闭症。尽管本系列中死产的比例似乎高于预期，但大多数受影响的妊娠均合并显著的母体合并症，包括重度高甘油三酯血症、糖尿病、高血压和急性胰腺炎，这些均为不良妊娠结局的已知危险因素。因此，观察到的死产可能与潜在的母体疾病有关，而非非诺贝特暴露所致。总体而言，本病例系列的发现并不提示妊娠期母体非诺贝特暴露存在明确的致畸信号。

**母体非诺贝特暴露与妊娠结局：一项回顾性病例系列研究解读**

**一、研究背景与目的**

非诺贝特（fenofibrate）是一种纤维酸衍生物前体药物，作为过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）激动剂，通过降低血清甘油三酯水平约40%–50%，在重度高甘油三酯血症的管理中发挥关键作用。显著升高的甘油三酯水平是发生急性胰腺炎的主要临床危险因素，而贝特类药物治疗被认为是降低该风险的基础治疗手段。

妊娠期间，甘油三酯水平生理性升高2至4倍，但多数妊娠不会达到与并发症相关的阈值。然而，对于基线存在高甘油三酯血症的女性，妊娠的代谢变化以及妊娠期间或孕前停用降甘油三酯药物，可能导致甘油三酯水平达到危险程度。重度高甘油三酯血症与不良妊娠结局风险增加相关，包括子痫前期、胎儿生长异常和母体胰腺炎。

关于妊娠期非诺贝特暴露的现有数据极为有限，这给受影响妊娠的医学管理带来了困难。动物研究在高剂量下报告了非诺贝特的致畸效应，而人类数据主要局限于个别病例报告，描述无致畸或毒性效应的情况尚有争议。在此背景下，本研究旨在评估因妊娠期非诺贝特暴露而转诊至畸形学信息服务部（TIS）的女性的妊娠结局，重点关注重大先天性畸形的发生频率，并探讨暴露妊娠中是否存在复发性畸形模式。

**二、研究方法**

本研究为回顾性病例系列，研究人群为2012年1月1日至2025年12月31日期间因妊娠期非诺贝特暴露而咨询马尔马拉大学医院TIS的孕妇。病例通过TIS出具的致畸风险评估报告进行回顾性识别，纳入可获得妊娠结局信息的病例。研究的主要结局指标为重大先天性畸形的发生及是否存在复发性畸形模式；次要结局包括自然流产、选择性终止妊娠、死产、早产和低出生体重。数据收集基于TIS咨询记录和标准化妊娠随访表，涵盖母体人口学特征、产科病史、慢性疾病、药物暴露详情（包括暴露孕周、给药途径、持续时间、剂量及适应症）以及产前随访和新生儿结局信息，同时收集产后发育障碍的随访信息。先天性畸形按照欧洲先天性异常监测系统（EUROCAT）分类指南分为重大和轻微畸形。研究获得了马尔马拉大学医学院非干预性研究伦理委员会的批准。

**三、研究结果**

**3.1 病例识别与基本特征**

共识别出11例母体非诺贝特暴露妊娠，其中10例有已知结局，1例失访。母体年龄中位数为33岁（范围24–43岁）。除高甘油三酯血症外，5名孕妇还存在其他合并症，包括糖尿病、高血压、甲状腺功能减退、抑郁症和胰腺外分泌功能不全。所有女性均未报告饮酒、药物滥用或放射线暴露。

**3.2 暴露特征**

所有病例均口服非诺贝特，每日剂量中位数为267 mg（范围160–534 mg），暴露持续时间中位数为35天（范围14–258天）。在可获得暴露时间信息的8例妊娠中，5例（62.5%）仅在妊娠早期暴露，3例（37.5%）在所有孕期持续暴露。

**3.3 妊娠结局**

在10例已知结局的妊娠中，6例活产、4例死产。由于有1例双胎妊娠，共记录11名婴儿，包括7名活产和4名死产。活产婴儿中4例早产、3例足月产。可获得出生体重信息的6名婴儿中，3例为低出生体重、3例正常。未报告自然流产或选择性终止妊娠病例。

**3.4 先天性畸形与发育随访**

活产婴儿中未发现重大先天性畸形。产前超声检查除1例死产病例显示颈部透明层增厚外，其余均报告正常。随访期间，1名儿童约4岁时在常规儿科随访中被母亲报告诊断为中度自闭症谱系障碍。研究结果提示非诺贝特暴露未表现出明确的重大先天性畸形致畸信号。死产比例为40.0%（4/10），高于一般人群中低收入国家约2.3%和高收入国家约0.3%的估计死产率，因此该比例显著高于预期。但这一发现需要谨慎解读，因为样本人群存在样本量小和显著母体合并症等混杂因素。涉及的母体并发症包括羊水过少、妊娠期糖尿病、继发于重度高甘油三酯血症的急性胰腺炎、控制不佳的糖尿病和高血压，均为不良妊娠结局的公认危险因素。值得注意的是，1例死产妊娠同时暴露于坎地沙坦，一种具有明确胎儿毒性效应的血管紧张素II受体拮抗剂。活产婴儿中低出生体重比例为50.0%（3/6），高于世界卫生组织全球约七分之一和土耳其约8%的估计值，但同样需要结合母体合并症谨慎解读。动物研究未显示非诺贝特增加先天性畸形风险，仅在数倍于人类最大推荐剂量下观察到胚胎毒性和胎儿毒性效应。现有病例报告中的神经发育问题（如注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍）被认为是多因素导致，不能直接归因于非诺贝特暴露。

**四、讨论与结论总结**

本研究的优势在于，据研究人员所知，这是目前可获得的最大规模评估母体非诺贝特暴露后妊娠结局的人类病例系列，且8例暴露时间信息可用的妊娠均涉及早期暴露，其中3例持续整个孕期，允许评估不同暴露时期的结局。然而，研究存在样本量小、观察性设计、缺乏对照组、适应证混杂的可能性（非诺贝特用于治疗高甘油三酯血症，该疾病本身可能增加不良妊娠结局风险）以及部分信息依赖母体转述等局限性。个体甘油三酯水平数据不可得限制了对疾病严重程度与结局关系的评估，因此研究结论需谨慎解读。

结论部分翻译如下：本病例系列的发现并不提示妊娠期母体非诺贝特暴露相关的重大先天性畸形风险增加或存在明确的致畸信号。然而，样本量较小以及缺乏对照组限制了得出确切结论的能力。因此，需要进行更大规模的前瞻性研究，以更好地评估妊娠期使用非诺贝特的风险。尽管存在这些局限性，本研究可能为临床医生在咨询孕期非预期非诺贝特暴露的女性和管理合并高甘油三酯血症的妊娠时提供有益参考。该研究发表于《Congenital Anomalies》，为这一数据极为匮乏的领域提供了目前最大规模的人类病例系列证据，尽管尚不能得出关于安全性的确定性结论，但研究结果不支持非诺贝特暴露与重大畸形之间存在明确关联，强调了潜在母体疾病在不良妊娠结局中的重要作用，提示临床决策应权衡治疗获益与潜在风险。