程序性死亡配体1（PD-L1）PET/CT成像评估阿替利珠单抗治疗期间的肿瘤饱和度

《British Journal of Cancer》：Programmed death ligand 1 (PD-L1) PET/CT imaging to evaluate tumour saturation during atezolizumab treatment

　　

背景：关于程序性死亡配体1（PD-L1）抗体阿替利珠单抗的肿瘤靶点饱和度知之甚少。因此，研究人员使用⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET成像评估了晚期实体瘤患者中PD-L1抗体阿替利珠单抗的肿瘤饱和度。
方法：患者在初始2个周期1200 mg阿替利珠单抗治疗后接受10 mg ⁸⁹Zr-阿替利珠单抗，随后进行PET/CT扫描。示踪剂摄取计算为肿瘤标准化摄取值（SUV_max）、正常组织SUV_mean以及肿瘤-背景比SUV_max/肿瘤SUV_max。在两个周期的第7天前后获取肿瘤活检样本，用于放射自显影和PD-L1免疫组织化学。研究结果与既往报道的治疗前⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET/CT数据进行比较。
结果：第7天肿瘤SUV_max的几何平均值在第1周期（5.5，95% CI，4.4–6.9）和第2周期（5.4，95% CI，4.3–6.8，N=13，P=0.88）之间相似。肿瘤-背景比的几何平均值分别为1.67（95% CI，1.15–2.41）和1.53（N=11，95% CI，1.05–2.21，P=0.32）。较高的肿瘤-背景比与最佳总体缓解呈正趋势（P_trend=0.069）。肿瘤活检样本中存在放射自显影信号。治疗期间的病灶和脾脏摄取较低，而血池SUV_mean高于治疗前。
结论：与早期报道的治疗前⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET/CT结果相比，治疗期间⁸⁹Zr-阿替利珠单抗的肿瘤摄取较低，提示阿替利珠单抗治疗期间存在部分PD-L1肿瘤饱和度。
临床试验注册：NCT02453984, NCT02478099

《British Journal of Cancer》发表的一项研究，针对程序性死亡配体1（PD-L1）抗体阿替利珠单抗在肿瘤内靶点饱和程度不明的问题，采用⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET/CT成像进行了系统评估。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已成为多种肿瘤的标准治疗，但不同于传统细胞毒药物，阿替利珠单抗缺乏明确的最大耐受剂量。当前标准方案为每3周静脉注射1200 mg，其稳态谷浓度（C_min）远高于临床前模型推测的6 μg/ml靶血清浓度，而该浓度被认为足以饱和肿瘤PD-L1。然而，血清药代动力学并不能反映肿瘤内靶点实际占用情况。既往小鼠模型提示完全饱和，但存在种属差异；治疗前⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET/CT虽可显示全身肿瘤摄取，却无法判断治疗剂量下的饱和状态。因此，研究人员在荷兰格罗宁根大学医学中心（UMCG）开展了一项开放标签影像研究（ClinicalTrials.gov: NCT02453984, NCT02478099），旨在直接评估阿替利珠单抗治疗期间肿瘤PD-L1的饱和度。

研究共纳入24例晚期实体瘤患者，分为两个队列：队列1（7例）在第1周期治疗剂量后注射37 MBq ⁸⁹Zr-阿替利珠单抗（约10 mg抗体），于第4天和第7天行PET/CT，随后取肿瘤活检；队列2（17例）在第1和第2周期治疗剂量后均注射示踪剂，并按相同时间点成像和活检。影像分析计算肿瘤最大标准化摄取值（SUV_max）、正常组织平均标准化摄取值（SUV_mean）、肿瘤-背景比和肿瘤-血比；活检组织行放射自显影和PD-L1免疫组化。同时进行血清药代动力学采样，并与既往22例治疗前⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET/CT数据进行比较。主要技术方法包括⁸⁹Zr标记抗体PET/CT成像、基于容积感兴趣区的定量分析、肿瘤活检的放射自显影及PD-L1免疫组化、非房室模型药代动力学分析。

**患者特征**
2018年7月至2020年9月共入组24例，其中23例可评估。队列1有7例入组，5例完成全部PET/CT；队列2有17例入组，14例完成全部PET/CT。未发生示踪剂相关不良事件，仅有1例阿替利珠单抗输注相关反应。中位随访7.1个月。

**第1周期期间的⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET/CT成像**
队列1中6例可评估患者均显示肿瘤病灶示踪剂摄取，第7天几何平均SUV_max为5.7（95% CI，4.3–7.6），摄取在患者间和病灶间高度异质。这一明确信号支持开展队列2。

**第1和第2周期的⁸⁹Zr-阿替利珠单抗肿瘤摄取**
队列2中，第1和第2周期均可见肿瘤摄取。第7天几何平均肿瘤SUV_max在第1周期为5.5（95% CI，4.4–6.9），第2周期为5.4（95% CI，4.3–6.8），差异无统计学意义（N=13，P=0.88）。肿瘤-背景比分别为1.67（95% CI，1.15–2.41）和1.53（95% CI，1.05–2.21，P=0.32）；肿瘤-血比均为0.61（P=0.92）。两周期摄取稳定。

**第1和第2周期的⁸⁹Zr-阿替利珠单抗正常组织摄取**
第7天血池SUV_mean在第1和第2周期间相似（6.2 vs 6.0，P=0.52）。正常组织中脾脏（4.4）和肝脏（4.5）摄取最高，肝脏摄取在第2周期下降约10%（P=0.04）。肾脏、肠道、骨髓摄取依次递减，脑摄取最低（SUV_mean=0.17）。Waldeyer环和淋巴结的摄取低于背景。

**肿瘤与正常组织和血液的比较**
治疗期间肿瘤SUV_max高于周围正常组织。几何平均肿瘤-背景比在第1和第2周期分别为1.67和1.53（P=0.32）；肿瘤-血比均为0.61（P=0.92）。提示肿瘤病灶在整体本底中仍可分辨。

**肿瘤缓解**
最佳总体缓解为：5例部分缓解（PR）、6例疾病稳定（SD）、12例疾病进展（PD），中位无进展生存期（PFS）为3.8个月。几何平均肿瘤-背景比与最佳总体缓解呈现正趋势（P_trend=0.069），即缓解较好的患者倾向于具有更高的肿瘤-背景比。

**药代动力学**
全血放射性测量的SUV_mean与PET/CT主动脉血池SUV_mean显著相关（聚集数据Pearson rho=0.77；95% CI，0.56–0.98）。第1周期阿替利珠单抗血清C_min为98 μg/ml（95% CI，84–112），周剂量曲线下面积（AUC）为1092 μg·day/ml（95% CI，955–1229）。

**肿瘤活检的PD-L1免疫组化和放射自显影**
队列1中3例可评估样本有2例为PD-L1阳性；队列2中多数配对活检在两周期间PD-L1状态一致。放射自显影证实所有含肿瘤组织样本中均有放射性核素存在，且PD-L1表达与示踪剂摄取呈中等程度相关。

**治疗前与治疗期间⁸⁹Zr-阿替利珠单抗PET/CT成像比较**
与既往治疗前数据相比，治疗期间肿瘤SUV_max明显降低：治疗前几何均值为10.3（95% CI，8.5–12.5），第1周期降至5.9（95% CI，4.5–7.7），第2周期为6.1（95% CI，4.7–7.9）。相反，血池SUV_mean从治疗前的2.5（95% CI，1.9–3.0）升高至治疗期间的6.2（95% CI，5.7–6.8）和6.1（95% CI，5.5–6.7）（P<0.001）。脾脏、肝脏、肠道和骨髓等正常组织摄取在治疗期间降低，而脑、肺和大腿肌肉摄取升高。肿瘤-背景比从治疗前3.3（95% CI，2.4–4.6）降至治疗期间第1周期2.1和第2周期1.8；肿瘤-血比从2.51（95% CI，2.00–3.15）降至0.66和0.65。

讨论部分指出，这是首次在人体中进行的连续治疗中PD-L1免疫PET/CT成像研究。与小鼠模型预期的完全饱和不同，即使重复给予1200 mg阿替利珠单抗，也仅观察到部分靶点饱和。这一现象支持PD-L1可能是一个动态池：新合成并转运至细胞膜的PD-L1不断出现，其速率超过抗体结合速率，且受抗体外渗缓慢的限制。治疗诱导的PD-L1上调可能进一步导致持续摄取。研究还证实⁸⁹Zr-阿替利珠单抗能够反映未标记抗体的药代动力学特征，其血清C_min和AUC与文献报道一致。尽管标准剂量产生的C_min远高于6 μg/ml目标值，但临床实际靶浓度未知。未来可通过延迟成像时间或减少示踪剂质量来探索维持较高肿瘤饱和度的策略。

研究结论：与治疗前相比，阿替利珠单抗治疗期间⁸⁹Zr-阿替利珠单抗的肿瘤摄取较低，提示治疗期间仅实现部分PD-L1肿瘤饱和度。即使经过两个周期的1200 mg标准剂量治疗，肿瘤靶点仍未完全饱和。这一发现挑战了当前剂量方案基于完全饱和的假设，提示较低抗体剂量可能仅造成不成比例的小幅度靶点饱和度下降，为未来PD-L1抗体剂量优化提供了影像学依据。