《Drug and Alcohol Review》：Fetal Alcohol Spectrum Disorder Prevalence Studies in School Settings: A Global Systematic Review of Methods, Measures, Strengths and Limitations
问题：胎儿酒精谱系障碍（fetal alcohol spectrum disorder, FASD）是一种由产前酒精暴露（prenatal alcohol exposure, PAE）所致的常见但广泛未被诊断的神经发育性疾病。FASD对受影响个体、其照护者及社会具有深远的终身影响。主动病例确认（active case ascertainment）是估算FASD患病率的金标准，但方法学上的变异性限制了研究间的可比性。本综述旨在系统评估基于学校的FASD患病率研究的方法学和报告实践，以期识别最佳实践并为标准化方法提供依据，从而提升未来研究的有效性、可重复性和政策相关性。
方法：开展了一项系统综述，以审查基于学校的FASD患病率研究的方法、测量工具、优势与局限性。使用与学校环境中FASD患病率相关的关键术语检索了五个数据库。对识别出的研究进行筛选，并提取和分析数据。
主要发现：纳入的29项研究显示出病例定义、诊断框架、工具和测量方面的变异性。大多数研究采用了主动病例确认设计。不参与率以及社区参与或共同创造活动的详细信息经常未得到充分报告。PAE评估主要依赖母亲自我报告。
启示：尽管研究目标均为识别FASD，但各研究间的方法学变异性可能限制结果的可比性。缺乏可靠的患病率数据阻碍了预防、诊断和支持服务的充分资金投入。
结论：建立普遍接受的FASD病例定义和诊断指南至关重要。社区参与及有亲身经历个体（individuals with lived experience）的参与情况应成为标准报告内容，且开发客观的PAE识别测量工具日趋必要。
1 引言
该部分阐述了研究背景：孕期饮酒是全球性问题，最新估计显示9.8%（95%置信区间8.9–11.1）的妊娠存在酒精暴露，欧洲部分地区高达40%，非洲部分地区达20%。虽然在发达国家过去30年间酒精消费量有所下降，但新兴经济体呈上升趋势。产前酒精暴露（PAE）仍然是公共卫生问题，即使是低水平酒精消费也显示出风险增加的证据。PAE可导致胎儿酒精谱系障碍（FASD），并造成受影响者在健康、教育和社会结局方面的多重不良后果，加剧健康不公平。
FASD是一种终身神经发育性疾病，由孕期饮酒穿过胎盘影响胎儿发育所致。其特征为认知和行为损害，部分病例伴有面部特征改变。重要的是，虽然这些哨兵面部特征（sentinel facial features）对FASD具有高度特异性，但许多FASD个体并不呈现这些特征，却仍然经历显著的神经发育损害。
FASD是一个涵盖多种不同诊断和诊断方法的伞形术语，国际上存在差异。澳大利亚采用二分系统，将个体分为伴或不伴哨兵面部特征的FASD；加拿大、英国（通过苏格兰SIGN指南）和新西兰也采用类似方法。美国Hoyme等人和4位数指引导则采用多类别框架，区分胎儿酒精综合征（FAS）、部分胎儿酒精综合征、酒精相关性神经发育障碍和酒精相关性出生缺陷。南非采用整体（gestalt）方法进行诊断，结合Hoyme等人诊断指南综合考虑整体情况。
尽管这些诊断系统在结构和术语上存在差异，但均认识到哨兵面部特征并非FASD诊断所必需，且在没有这些面部特征的情况下也可能发生显著的神经发育损害。然而，这一原则在各司法管辖区的操作化方式不同，可能导致患病率研究中识别和报告的不一致性。
FASD分类一致性的挑战因孕期饮酒因污名化和社会期望偏差（social desirability bias）而报告不足，以及健康记录中缺乏常规的产前酒精暴露记录而进一步加剧。尽管存在这些局限性，患病率估计表明全球约0.8%的人口受FASD影响，欧洲报告的比率更高。患病率的不确定性导致预防和支持服务投资不足。主动病例确认研究——患病率估计的基础——被视为估算患病率的“金标准”方法，涉及筛查一般人群的横断面样本。通常，主动病例确认涉及使用确定的标准或病例定义筛查大量人群，达到预定阈值的个体被邀请接受详细的多学科评估，以确认或排除FASD的可能存在。这种方法能够识别既往未被认识的病例，减少对转诊的依赖，从而产生更准确的患病率估计。被动方法不太有用，因为FASD个体通常因多种原因未被诊断，包括相关专业人员缺乏认识以及难以将FASD特征与其他常见共病障碍（如注意缺陷多动障碍或自闭症）区分开来。
FASD儿童经常经历学习困难、行为挑战和特殊教育需求，因此在教育支持服务中比例过高。具备FASD知识的教师能更好地提供量身定制的支持，降低不良教育结局的风险。基于学校的主动病例确认提供了识别可能仍未确诊儿童的特殊机会，但此类研究引发了重要的方法学、伦理和实践考量，包括同意程序、文化敏感性和与家庭及社区的接触。
人们日益认识到共同创造（co-creation）、公众参与和社区参与在科研中的价值，特别是在处理酒精相关危害等文化敏感问题时。让相关人群和社区参与研究设计和实施可以使研究更准确，发现更容易被接受。共同创造方法也可能有助于减轻污名、建立信任并减少研究人员与参与者之间的权力不平衡，特别是在边缘化或服务不足的人群中。在FASD研究背景下，共同创造已被证明能支持对生活经验的更细致理解、改善招募和保留，并促进对发现的更准确解读。本综述通过在方法学中探索考虑共同创造的研究，在FASD研究中提供了额外见解。
在学校FASD患病率研究中，与儿童、家庭、学校和社区的接触可能影响方法学考量，并可能直接影响研究可行性、同意程序、招募、保留和可接受性。本综述旨在评估在学校环境中旨在识别FASD的研究是否报告了共同创造、公众参与和社区参与，因为报告是在已发表研究中评估这些实践程度和透明度的主要手段。
既往综述已考察FASD患病率，Roozen等人和Lange等人综合了一般人群中的FASD患病率研究。后续综述将Lange等人的估计应用于酒精估计的meta分析，或综述了特殊人群中的患病率。对Lange等人综述中所纳入研究的审查表明，大多数一般人群患病率估计来自使用主动病例确认的学校研究。学校提供了大规模、年龄明确的队列，因此基于学校的主动病例确认已成为人群层面研究中识别FASD的主要方法。尽管具有这一核心作用，但尚未对学校研究中使用的方法学方法进行系统综合，也未对方法学变异性对患病率估计的影响进行系统综合。特别是与研究设计、实施挑战以及共同创造和公众参与整合相关的问题尚未被系统检验。聚焦学校研究可以通过保持研究环境恒定来实现方法学可比性，同时解决一个关键的公共卫生缺口，因为FASD在主流学校学生中普遍存在，但在教育系统中却严重诊断不足。
本综述综合了学校FASD识别研究中使用的方法学，特别关注主动病例确认方法和共同创造及社区参与的报告情况，以为未来研究提供信息，并基于证据提出建议以改善学校环境中FASD的识别。
2 方法
为识别所有在学校环境中筛查FASD的研究，在五个数据库（CINAHL、MEDLINE、PsycINFO、Child Development & Adolescent Studies、Cochrane Library）中进行了文献检索，检索最初于2023年7月10日进行，并于2026年1月15日更新。纳入2003年起发表的研究，以反映FASD开始被更一致地概念化为神经发育损害的谱系而非仅作为FAS的时期。较早的研究通常依赖关注经典FAS表型的旧诊断框架，限制了与当代患病率方法的可比性。检索策略包含三组术语：一组用于FASD，一组用于捕获在学校环境中进行的研究，一组用于覆盖筛查研究及相关研究类型。
从各数据库获得的检索结果被导入Covidence系统综述工具并自动去重。随后由两名评审员（R.Mc.和J.P.）独立筛选标题和摘要。此阶段的任何差异首先通过评审员之间的讨论解决，未解决的分歧由第三名评审员（D.G.）协调。此后，通过标题和摘要筛选的所有论文由同一两名评审员进行全文筛选。如前所述，差异首先通过评审员之间的讨论解决，未解决的分歧由第三名评审员协调。此阶段纳入研究的参考文献列表也经过检查以查找通过原始数据库检索未识别的额外参考文献。
最终纳入的研究在两名评审员之间平均分配，他们使用预先指定的数据提取模板独立提取各自负责研究的数据。提取的数据包括：研究设计；研究进行的国家；筛查设计的阶段数；身高是否用作预筛查变量；体重是否用作预筛查变量；头围是否用作预筛查变量；以及家长选择加入（parent opt-in）是否用作预筛查变量。
研究随机分配给两位作者，但R.Mc.为作者之一的1篇论文除外，该论文被分配给J.P.。所有提取的数据随后由另一位评审员交叉检查以确保数据提取的准确性和一致性。
使用的纳入和排除标准在表1中给出。纳入标准包括：人群为在校儿童和青少年（5至18岁）；干预措施为FASD筛查策略——用于识别学校环境中未确诊FASD病例的任何结构化测试、诊断或干预；比较对象为替代筛查策略或无筛查；研究设计包括随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、横断面研究、前后研究、患病率研究和间断时间序列；发表时间为2003至2026年且以英文发表。
使用诊断准确性研究质量评估工具2（QUADAS-2）对纳入研究进行质量评估，该工具在四个领域评估研究质量：患者选择、待评价试验（index test）、参考标准（reference standard）以及流程和时间（flow and timing）。每个领域评估偏倚风险，前三个领域还评估适用性方面的担忧。如果在综述中识别出其他研究类型（如随机对照试验），本可使用替代工具，但对于所有识别的研究，QUADAS-2工具被认为是最合适的。
该综述在开始工作前已在PROSPERO数据库前瞻性注册（CRD42023434711）。
3 结果
3.1 研究选择
在系统数据库检索后，检索策略从数据库识别出1467项研究，通过引文检索额外识别出1项研究。使用Covidence自动去重后，移除483项研究，保留985篇唯一参考文献。对标题进行资格筛选，排除942项研究，剩余43项研究进入全文筛选。标题和摘要筛选的评审者间一致性为92.8%，所有分歧通过讨论解决。全文筛选排除14项研究，最终29项研究被纳入综述进行数据提取（见图1）。全文筛选的评审者间一致性为97.6%，仅一项研究存在初始分歧，通过讨论解决。全文审查排除的研究列表及排除原因见附录S2。每项纳入研究的完整参考文献、数据提取表和质量评估见附录S3。
3.2 研究特征
3.2.1 研究地点
纳入研究的摘要（包括研究进行的地理位置）在表2中给出。研究数量最多的国家是南非（n=13），其余分布在美国（n=7）、加拿大（n=1）、英国（n=1）和四个欧洲国家（克罗地亚n=3、意大利n=2、波兰n=1、瑞典n=1）。所有研究均纳入主流学校就读的儿童，但三项研究明确提及也纳入有特殊教育需求的学生，一项研究报告将校外儿童纳入评估（尽管仍在学校中进行）。
3.2.2 研究设计
除三项研究外，所有研究报告均采用主动病例确认设计。所有研究的筛查设计至少包含两个阶段，即使用一组较易测量的变量来识别FASD风险较高的参与者，然后对识别出的个体进行更广泛的评估。十六项研究采用两阶段设计，通常在阶段1进行人体测量（如身高、体重和头围），然后进行完整的FAS/FASD评估（包括畸形学评估）作为阶段2。十三项研究采用三阶段设计，阶段2为畸形学评估，只有在此阶段呈阳性者才进入完整的FAS/FASD评估。
3.2.3 共同创造、公众参与和社区参与
纳入的研究均未报告在研究设计中使用正式的共同创造方法。八项研究提及在设计过程中使用了某种利益相关者意见，但关于该意见的内容及其对研究设计影响的细节有限。
3.2.4 参与率
两项研究报告了总体参与率，分别为93.6%和93.7%。二十项研究报告了阶段一的参与率，范围从16.4%到98.0%。十八项研究报告了阶段2的参与率，范围从47.5%到99.7%。八项研究报告了阶段三的参与率，范围从62.3%到99.4%。
3.2.5 预筛查变量
在大多数研究中，过程的第一阶段涉及收集人体测量数据（身高、体重和头围）。在一些研究中，这些是决定参与者进入筛查第二阶段的唯一变量，而在其他研究中，还有额外的标准可能导致儿童进入后续阶段（表3）。三项研究未包含任何预筛查变量，所有纳入研究的儿童均接受畸形学评估。
3.2.6 儿童评估工具
各研究使用了各种各样的儿童评估工具（表4）。在一些研究中，这些工具被明确标识为FASD诊断过程的一部分，而在其他研究中，工具虽已完成，但未明确说明这些结果是否或如何被用作诊断过程的一部分，且无法从已发表论文中区分。两项研究未在其筛查过程中包含任何儿童评估工具。
3.2.7 用于诊断的病例定义
大多数研究使用某种版本的修订版医学研究所（Institute of Medicine）FASD诊断标准来指导其病例定义，早期研究使用2005年版本，后期研究使用2016年更新版本。三项研究使用加拿大FASD指南，一项研究使用源自世界卫生组织（WHO）患病率研究方案的病例定义，一项研究使用较旧的FAS定义。使用早期定义的研究主要通过筛查捕获完全或部分FAS病例，而非FASD的所有可能类别。
3.2.8 畸形学
除一项研究外，所有纳入研究均报告使用临床畸形学评估作为筛查过程的一部分。此外，四项研究明确提及在畸形学评估中使用二维成像，而其他研究未提供这些细节。
3.2.9 暴露测量方法
一半的研究（14/29）报告使用母亲生活方式风险问卷来测量PAE水平。类似数量的研究（13/29）报告使用自我报告的母亲孕期饮酒史，但未明确是否使用了结构化问卷。尚不清楚这是否代表真正的方法学差异，抑或仅是数据收集报告方式的不同。一项研究仅使用医疗记录来确定PAE，一篇论文未报告PAE测量方法。
结构化母亲生活方式风险问卷在饮食和运动等其他生活方式问题的背景下收集怀孕前、怀孕期间和怀孕后的饮酒数据，试图减少回答的社会可接受性偏差。用于收集PAE数据的所有方法均未报告为经过验证的工具。
3.2.10 质量评估
大多数研究在QUADAS-2检查表的患者选择领域表现良好，包括学校的全部人群或该人群的随机子样本。类似地，大多数研究在待评价试验领域也具有较低的偏倚风险，使用了明确定义的测试和标准验证工具。
在流程和时间领域中识别出较高的偏倚风险，研究间变异性较大。在该质量评估领域中研究间的一个关键差异是处理在筛查过程第一阶段被评估为阴性/低风险的个体的方式。在一些研究中，只有在此阶段被识别为FASD风险的个体才进入后续筛查阶段并接受正式诊断评估。未被第一阶段转介的个体不再接受进一步检测，这意味着此阶段的潜在假阴性永远不会被识别。在估算最终患病率时，这些研究倾向于假设该非转介组的患病率为0%，这意味着如果阶段1存在任何假阴性，患病率将被低估。
其他在此领域偏倚风险较低的研究，对未满足阶段1标准的个体进行随机子抽样，使其通过其余诊断路径接受进一步评估，这意味着也可以对该组进行患病率估计，并在最终患病率估计中进行调整。以这种方式估计的患病率可能更准确。由于方法学上的差异，两种方法产生的估计难以直接比较。
QUADAS-2最后一个领域（参考标准）在偏倚风险和适用性方面存在中等程度的问题。这来自两个问题：（i）在一些研究中，用于预筛查或研究阶段1的测量也构成诊断参考标准的一部分，因此调查人员在做出最终诊断时会知晓这些早期结果；（ii）由于不存在普遍认可的FASD定义，且研究间在是否关注所有FASD或仅关注FAS和酒精相关性神经发育障碍方面存在差异，这意味着患病率估计在各研究间往往不可比较，因为无法确信它们估计的是相同潜在条件的比率。
虽然综合患病率不是本论文的主要目的，但我们的方法学评估表明，方法的多样性将使数值患病率的比较变得困难。事实上，该主题的权威论文具有选择性，仅利用相对较少的患病率估计来为世界上缺乏或患病率研究不足的国家（绝大多数）建模患病率估计。资源缺乏可能影响了研究质量；例如，许多研究缺乏对对照组的全面评估。这可能因假设未评估组中不含FASD病例而导致患病率低估。
4 讨论
既往综述已考察FASD的患病率估计，包括在主流学校环境中进行的研究，然而，基础研究中的方法学差异很少受到关注。本综述的发现揭示了方法、过程和这些过程的报告方面的异同。总体而言，本综述返回的研究报告了所选方法学的良好实践和低偏倚。一般来说，这些研究以结果为导向，意味着论文的主要焦点是患病率估计而非筛查方法学，因此关于项目这一方面的信息较少。尽管明显所有研究都在寻求相同的结果——由产前酒精暴露引起的临床显著水平的残疾——但使用的方法、病例定义和测量工具范围广泛。鉴于学校研究代表了一般人群中估算FASD患病率的最常见方法，在单一研究环境中的这种变异对患病率估计的可比性和解释具有重要意义。这凸显了FASD研究中方法学一致性和文化适应性的必要性，以确保患病率估计既准确又可比。
在不同研究中使用了各种预筛查变量和诊断方法，一些研究报告无预筛查变量。例如，Poitra等人和诊断依赖于基于Sokol和Clarren标准的临床畸形学评估，并回顾性应用医学研究所胎儿酒精综合征报告的标准。相比之下，Chambers等人和McCarthy等人的研究纳入了身高、体重、头围和父母发展状况评估（Parents' Evaluation of Developmental Status）等预筛查变量。诊断工具也随着评估方法而变化，一些研究使用教师评估工具，而其他研究依赖家长或儿童评估工具。最近Landgren等人建议两者兼用。
方法上的差异凸显了FASD筛查中缺乏国际标准化，以及需要跨研究验证一致性的诊断标准和工具以确保结果的可比性和可靠性。然而，虽然国际公认的诊断代码将有所帮助，但这不应扩展到精确规定所使用的验证工具。有证据表明心理测量测试应具有文化适当性，工具选择应保持在当地研究人员的控制范围内。
本综述发现大多数研究采用主动病例确认方法，这被认为是确定FASD患病率的金标准。各研究和环境中发现的FASD比率差异很大。例如，Poitra等人报告克罗地亚的患病率为0.50%，而Chambers等人在美国太平洋西南部城市发现可能的FASD率为10.9%。这在多大程度上是由于研究设计、人口统计学特征、生活方式和所采用诊断标准的严格性方面的差异，而非地区间的真实差异，尚不得而知。已有假设认为，提高公众对PAE风险的认识无意中导致母亲在此类研究中PAE的错误报告增加。
对这些研究的质量评估表明，在患者选择和测试实施方面总体上偏倚风险较低。本综述识别的大多数研究在主流学校（n=28）而非“特殊需求”学校（n=3）进行。学校环境的性质可能对获得的患病率有影响。虽然在主流学校进行研究具有提供更接近一般人群患病率的优势，但患有与FASD相关的更严重神经发育损害的学生可能已经在校外接受教育，这意味着主要在主流环境中进行的学校患病率研究可能系统性地排除一些受影响个体。主流学校也可能因污名化以及对FASD细微特征缺乏认识而存在漏报，这些特征可能被错误归因于行为问题。
我们发现参与率存在变异，受选择加入与选择退出（opt-in versus opt-out）同意程序以及研究人群的人口统计学特征等因素影响。例如，Louw等人和克罗地亚的Poitra等人报告了98%的高参与率，采用选择退出同意程序，而美国的Chambers等人采用选择加入程序，初始参与率较低，为36.9%。这些差异凸显了同意程序设计在最大化参与率以及因此筛查结果代表性方面的重要性。参与率的另一个可能因素与服务可及性有关，研究提供转诊和支持——否则无法获得——可能会增加参与。
只有五项研究允许家长选择将学生加入进一步评估。这种方法可以作为一个关键的安全网，因为一些FASD儿童可能不存在面部特征、身材矮小或其他预筛查风险因素，但可能在家庭中表现出困难。英国研究发现，所有被家长选择加入的儿童均表现出显著的神经发育缺陷，即使并非全部被诊断为FASD。这表明在此类研究中纳入家长选择加入机制可以加强病例识别。
4.1 结局指标
FASD领域相对较新，随着术语的变化而演变，反映了理解、专业知识和证据的逐步增加。这意味着较早的论文更可能使用与更特异的FAS诊断相一致的病例定义，FAS代表FASD谱系中最易识别的末端，以独特的面部特征为特征。然而，没有面部特征的FASD患者可能经历严重程度相当的神经发育影响。此外，由于他们的情况未确诊的风险增加，此类个体可能处于更大的不利地位。因此，将这些群体纳入患病率研究同样重要。
缺乏可靠的患病率数据是预防、诊断和支持能力充足资金的障碍。虽然临床医生可能声称一种诊断代码优于另一种，但从研究和流行病学角度来看，国际商定的指南无论其确切性质如何都是有价值的，因为这将允许更准确的综合和对数值数据更稳健的可重复性评估。
4.2 社区参与的报告
该综述揭示了在报告与社区和有亲身经历者在研究设计上的共同创造和协作方面的空白。尽管共同创造被认为是有益的，但纳入的研究均未明确报告这一点。只有六项研究提及以某种方式让公众或有亲身经历者参与。鉴于FASD研究的敏感性，很可能共同创造和社区参与发生在比报告更多的研究中。
所报告的研究发现往往复杂、多阶段。这导致在写作时报告细节的局限性，因为作者必须遵守同行评审期刊的字数限制。发布与研究方法学和实施相关的单独论文是解决这一问题的一种可能方式。例如，开展英国患病率研究的团队此后已发布了参与研究的家长访谈结果。
4.3 暴露测量
大多数研究通过母亲生活方式风险问卷或自我报告的母亲PAE史来测量PAE。没有研究报告使用生物标志物，如血液酒精水平或胎粪样本。这是因为在主动病例确认对FASD达到最佳的年龄（约8岁），这些更客观的措施已无法回顾性进行。自我报告的PAE易受回忆偏差和社会期望偏差的影响。回忆偏差是指随时间推移准确回忆酒精消费的能力下降。社会期望偏差源于感知到的社会判断的影响，可能导致个体低估其酒精使用。研究表明，个体忘记饮酒的时间、频率、数量或类型等细节，即使在与血液酒精检测同时进行访谈时，PAE也被显著低估。
4.4 优势与局限性
本文呈现的分析仅限于描述性综合，缺乏定性发现所提供的背景见解。可能有更多背景信息发表在伴随论文中，如英国研究的情况。此类研究可以增加有用的背景信息（并有助于我们评估共同创造和社区参与的目标），但将使用我们的综述方案被排除。由于本综述未正式检验方法学特征与患病率估计之间的关联，关于变异来源的解释应被视为探索性的。本综述仅限于以英文发表的研究。因此，以其他语言发表的相关研究将不会被捕获，从而限制了非英语地区的代表性。
4.5 对未来研究的启示
需要进一步探索在学校中寻找FASD时使用的方法和方法学，超越同行评审文献中报告的内容。本综述有意聚焦于学校环境，因为学校提供了大规模、年龄明确的队列，代表了在一般儿童人群中识别FASD的最常见和可行的环境。主动病例确认研究是复杂的，在FASD的情况下，涉及具有独特伦理问题的敏感主题。期望在必然简短的患病率研究报告中反映任务的全部范围是不现实的。随着对研究方法的透明度和可重复性的日益重视，需要进一步研究以充分探索这些研究的过程，为未来测量如FASD这样常见但诊断不足的疾病的患病率提供信息。
5 结论
本系统综述凸显了在学校环境中调查FASD患病率的研究所采用方法学的复杂性和变异性。这些研究展示了良好实践和低偏倚风险。在预筛查变量和病例定义方面存在显著差异，凸显了该领域缺乏标准化。这些方法学不一致可能导致报告的患病率存在差异，并限制各研究间发现的可比性。
本综述的发现支持需要一个国际公认的诊断框架，以提高一致性，同时允许灵活采用文化适当和本地可调整的工具。纳入家长选择加入机制以及对社区参与和共同创造的更强关注可以进一步改善病例识别和参与率。
本综述的发现还支持利用选择退出同意程序来提高参与率，利用对照组来检查所用预筛查方法的敏感性，以及允许家长在预筛查未触发时选择将其子女加入进一步评估。
最终，本综述强调，稳健透明的方法学对于获得准确的患病率数据至关重要，这对于确保预防、诊断和支持服务的充足资源至关重要。未来研究应优先制定标准化、可重复的方法和研究指南，同时承认FASD患病率研究所特有的伦理和实践挑战。解决这些空白将更清晰地了解FASD真实的全球和区域负担，并确保受影响个体获得所需支持。
