SIMBA2 靶向 JNK3 通路为缺血性中风提供持续神经保护

《Cell Death & Disease》：A selective JNK3-targeting miniprotein confers neuroprotection in a mouse model of ischemic stroke

　　

摘要

缺血性中风仍然是导致死亡和长期残疾的主要原因，目前的再灌注疗法无法阻止神经元的进行性丢失和神经功能的衰退。因此，针对缺血后神经退行性变机制的治疗策略仍然是一个亟待满足的临床需求。富集在神经元中的激酶c-Jun N末端激酶3（JNK3）是缺血诱导的神经元死亡的关键介质。然而，由于该激酶的不同亚型选择性较差且具有毒性，对其进行治疗的尝试一直受到限制。在这里，我们研究了对病理状态下JNK3信号通路的特异性调控是否能够在中风后提供持续的神经保护作用。基于JNK3与其选择性结合蛋白β- Arrestin2（BA2）之间的相互作用结构信息，我们设计了一种源自BA2的小分子蛋白质来抑制缺血诱导的JNK3信号通路。这一策略最终开发出了SIMBA2——一种能够穿透血脑屏障的小分子蛋白质，它可以特异性地调节JNK3信号通路，并减少促凋亡效应蛋白c-Jun的磷酸化。在短暂性脑中部动脉闭塞的小鼠模型中，于缺血后3小时注射SIMBA2可减轻梗死体积、脑水肿和细胞毒性损伤，同时改善功能恢复并保护神经元及突触的完整性。这些效果至少持续了7天，表明SIMBA2提供了持续的神经保护作用。缺血后血液中的JNK3水平升高，但在接受SIMBA2治疗的小鼠中该水平降低，这与神经元损伤的减少相一致。值得注意的是，血浆JNK3水平的降低与神经保护作用密切相关。综上所述，SIMBA2是一种选择性地作用于JNK3的小分子蛋白质，能够在缺血性中风后提供持续的神经保护，显示出其作为辅助再灌注治疗的神经保护剂的潜力。此外，血浆JNK3水平可能成为反映缺血性神经元损伤的外周生物标志物。