《Haemophilia》：Risk of Postpartum Hemorrhage in Women With Von Willebrand Disease: A Real-World Data Analysis
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**引言**：患有血管性血友病（VWD）的女性产后出血（PPH）风险增加，但有关孕产妇结局和美国真实世界围产期治疗模式的当代数据有限。
**目的**：在一个全国性索赔队列中评估与索赔记录VWD相关的孕产妇结局，并描述探索性治疗和地理zip（geozi
**引言**：患有血管性血友病（VWD）的女性产后出血（PPH）风险增加，但有关孕产妇结局和美国真实世界围产期治疗模式的当代数据有限。
**目的**：在一个全国性索赔队列中评估与索赔记录VWD相关的孕产妇结局，并描述探索性治疗和地理zip（geozip）分析。
**方法**：研究人员回顾性分析了2011–2021年FAIR Health索赔数据。使用ICD-9/10编码识别分娩事件、VWD和结局；实验室确认不可用。采用逻辑回归估计产后出血、住院时间高于中位数、30天内急诊就诊或再入院以及住院死亡率的比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。
**结果**：在1,498,768次分娩事件中，1,514次（0.10%）涉及索赔记录VWD。总体结局频率为：产后出血3.79%，住院时间高于中位数24.81%，30天内就诊或再入院7.43%，死亡率0.036%。索赔记录VWD与产后出血（OR 1.70，95% CI 1.38–2.10）、住院时间高于中位数（OR 1.58，95% CI 1.41–1.78）和30天内就诊或再入院（OR 1.20，95% CI 1.01–1.43）相关，但与死亡率无关（OR 1.79，95% CI 0.25–12.73）。在探索性分析中，血管性血友病因子（VWF）浓缩物索赔与产后出血几率高于未捕获去氨加压素或VWF浓缩物者相关（OR 3.17，95% CI 1.28–7.87）；去氨加压素显示出相似的非显著模式（OR 3.32，95% CI 0.93–11.82）。
**结论**：索赔记录VWD与产后出血及更高的围产期医疗利用相关。探索性治疗关联可能反映适应症混淆、诊断误分类或治疗时机，不能确定获益或伤害。需要纳入实验室和临床数据的前瞻性研究。
**通俗语言摘要**：血管性血友病是最常见的遗传性出血性疾病。对许多女性而言，它可导致月经量过多，并可能增加分娩后大出血（即产后出血）的风险。尽管这一风险已被充分认识，但美国各地真实世界分娩护理的信息仍然有限。在这项研究中，研究人员查看了一个包含2011年至2021年近150万次分娩事件的大型全国保险索赔数据库。其中1,514次发生于血管性血友病女性。与无血管性血友病的女性相比，患有血管性血友病的女性产后出血、住院时间延长以及分娩后30天内急诊就诊或再入院的几率更高。研究人员还根据索赔数据中是否记录治疗，分析了血管性血友病女性的结局。有血管性血友病因子浓缩物或去氨加压素索赔的女性，其产后出血的观察几率高于无记录治疗的女性。这并不意味着治疗导致了出血。更可能的是，这些女性因已被认为风险较高、病情更严重、正在活动性出血或引起临床团队更大担忧而接受治疗。总体而言，这项研究表明产后出血对血管性血友病女性仍是一个重要且持续存在的问题。未来研究应纳入实验室结果、出血史、治疗时机和剂量详情、分娩环境以及获得专业出血性疾病护理的机会。需要这些细节来更好地了解哪些患者风险最高以及如何改善产后出血的预防。
**论文主体内容解读**
**研究背景与问题**
血管性血友病（VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，一般人群患病率约0.6%–1.3%，在因月经过多就诊的女性中可达5%–24%。VWD由血管性血友病因子（VWF）的定量或定性缺陷引起。由于月经和分娩对止血系统有显著需求，VWD女性在育龄期常出现出血症状，包括月经过多和产后出血（PPH）。PPH是全球孕产妇发病的主要原因之一，也是美国妊娠相关死亡的重要贡献因素。既往研究显示，VWD女性PPH风险增加，但许多数据来自专科队列、区域数据集或单一医疗系统，可能无法反映美国当代索赔数据记录的真实实践模式。此外，基于索赔数据识别VWD需谨慎，例如加拿大一项基于人群的研究中，仅使用ICD编码的算法阳性预测值仅为9.7%，而纳入低VWF水平的算法为88.6%。诊断编码误分类风险突出。其他临床和背景因素，如肥胖、剖宫产、社区层面社会经济特征，也可能影响观察到的结局。因此，研究人员利用大型全国索赔数据库开展回顾性队列研究，评估美国索赔记录VWD诊断与孕产妇结局的关联，并探索止血治疗索赔及社区层面社会人口学背景。
**研究设计、数据来源与关键方法**
该研究使用了FAIR Health全国索赔数据库，这是一个包含美国商业保险去标识化索赔的大型资料库，覆盖住院、门诊和手术索赔，地理上多样化，涵盖所有50个州。分析提取了2011年1月1日至2021年12月31日之间的分娩事件，后续年份的数据在数据集中不可用。通过ICD-9和ICD-10分娩诊断编码识别分娩事件；分娩事件中，若在分娩前或分娩期间记录了ICD-9代码286.4或ICD-10代码D68.0，则归类为索赔记录VWD。FAIR Health提取数据不包含VWF活性、因子VIII活性、出血评分或病历确认，因此无法内部确认诊断。排除了具有其他遗传性出血性疾病编码的事件，以减少对VWD特异性结局的误分类。主要结局为PPH，定义为ICD-9代码666或ICD-10代码O72.0–O72.2。次要结局包括住院时间高于队列中位数、分娩后30天内急诊就诊或再入院，以及住院孕产妇死亡率。对于索赔记录VWD的事件，围产期捕获的止血治疗被分类为去氨加压素、VWF浓缩物，或既未捕获去氨加压素也未捕获VWF浓缩物。协变量包括索赔记录VWD状态、剖宫产和肥胖。使用多变量逻辑回归估计比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。主要模型调整剖宫产和肥胖。作为敏感性分析，进行了倾向评分匹配分析，将索赔记录VWD事件与非VWD分娩事件按年龄带、肥胖、妊娠并发症类型、分娩年月和居住地geozip进行1:4匹配。Geozip是基于邮政编码前三位或三位邮政编码区域分组的地理区域。年龄带和geozip层面的种族民族构成在探索性模型中评估，但因多重共线性、生态学测量和可解释性问题未纳入主要调整模型。
**研究结果**
**队列特征**
共识别出1,498,768次分娩事件，其中1,514次（0.10%）有索赔记录VWD。两组分娩多数发生于25–35岁女性。索赔记录VWD组剖宫产比例高于无VWD组（35.8% vs 33.0%，p=0.020）。肥胖诊断比例在两组间相似（20.4% vs 19.1%，p=0.196）。索赔记录VWD女性更常居住在白人居民比例较高、西班牙裔居民比例较低的geozip区域（p<0.001）。黑人居民比例差异不明显，亚洲居民比例在整个队列中均较低。
**全队列孕产妇结局**
总体队列中，编码PPH发生率为3.79%（56,819/1,498,768），住院时间高于中位数占24.81%，30天内急诊就诊或再入院占7.43%，住院死亡率占0.036%。在调整剖宫产和肥胖的多变量逻辑回归模型中，索赔记录VWD与PPH（OR 1.70，95% CI 1.38–2.10）、住院时间高于中位数（OR 1.58，95% CI 1.41–1.78）和30天内急诊就诊或再入院（OR 1.20，95% CI 1.01–1.43）的几率较高相关，但与住院死亡率无显著相关（OR 1.79，95% CI 0.25–12.73；p=0.56）。对于无剖宫产或肥胖的参考协变量特征，模型估算的无VWD与有VWD事件的发生率分别为：编码PPH 3.84% vs 6.36%，住院时间高于中位数13.76% vs 20.16%，30天内急诊或再入院5.98% vs 7.10%，住院死亡率0.024% vs 0.043%。剖宫产与编码PPH几率较低相关，与住院时间高于中位数几率较高相关；肥胖与PPH和住院时间高于中位数的几率较高相关。
**探索性止血治疗与敏感性分析**
在VWD队列中，比较不同捕获治疗组的结局。与既未捕获去氨加压素也未捕获VWF浓缩物的参照组相比，接受VWF浓缩物索赔的患者PPH观察几率更高（OR 3.17，95% CI 1.28–7.87）。去氨加压素组呈相似但非显著的模式（OR 3.32，95% CI 0.93–11.82）。治疗组与住院时间高于中位数无显著关联。在倾向评分匹配的敏感性分析中，索赔记录VWD仍与PPH和住院时间高于中位数的较高几率相关；30天内急诊或再入院和死亡率的模型因事件数极少而受限。
**社会人口学背景探索性分析**
在加入年龄带和geozip层面种族民族构成的探索性模型中，索赔记录VWD仍与PPH相关（OR 1.71，95% CI 1.39–2.11）。Geozip层面白人居民比例较低（<25% vs >75%）与编码PPH几率较低相关（OR 0.89，95% CI 0.80–0.98）；西班牙裔居民比例25%–50%（与<25%相比）同样与编码PPH几率较低相关（OR 0.88，95% CI 0.85–0.90）。对于住院时间高于中位数，geozip层面白人居民比例较低与较高几率相关（OR 2.67，95% CI 1.06–6.72）。由于这些变量在社区而非患者层面测量，且与地理和其他背景因素相关，未纳入主要调整模型，应视为探索性和假设生成性发现。
**讨论总结与研究结论**
讨论部分指出，该研究结果与既往观察性、行政数据和系统综述一致，支持VWD与PPH风险增加的既有关联。探索性止血治疗分析中观察到治疗与PPH几率升高相关，但这是观察性关联，不能解释为治疗有害；可能的原因包括适应症混淆（如接受VWF浓缩物的患者可能有更低的VWF水平、更严重的出血史、已知的对去氨加压素反应不佳、活动性出血或临床医生对出血的担忧），以及参照组可能包含妊娠期VWF水平升高、接受抗纤溶治疗或VWD编码不代表确证疾病的患者。因此，这些探索性分析不能确定治疗获益或伤害。临床因素方面，剖宫产与编码PPH的逆相关不应被解释为保护作用，可能与编码敏感性、适应症和未测量的混杂有关；肥胖与PPH和较长住院时间相关。Geozip层面社会人口学分析提示，社区层面的种族民族构成可能反映诊断机会、医疗可及性、编码实践等多重因素，不应推断为患者个体层面的种族或民族效应。研究局限性包括：缺乏VWF水平、因子活性、VWD亚型、出血评分、去氨加压素反应和分娩层面临床细节；ICD编码算法在FAIR Health中未验证，合并ICD-9/10 PPH定义的敏感性和特异性未知；止血治疗时机、剂量和适应症不可用；抗纤溶治疗的可靠指标未纳入治疗分类；事件层面设计可能对同一患者多次分娩计数；商业索赔人群可能无法推广至无保险或公共保险人群；许可数据止于2021年；死亡率和30天利用结局罕见，尤其在匹配分析中；未按剖宫产或肥胖状态进行亚组分析。
研究结论：在这项全国索赔队列中，有索赔记录VWD的女性产后出血和围产期医疗利用的几率增加。在索赔记录VWD事件的探索性分析中，捕获的止血治疗与观察到的较高PPH几率相关，但由于缺乏诊断确认、临床严重程度、治疗时机和适应症，这些数据不能确定获益或伤害。未来需要开展纳入验证病例定义、实验室数据、出血表型、治疗时机、标准化护理路径、血友病治疗中心参与以及患者层面社会人口学和护理可及性数据的前瞻性美国研究，以完善围产期风险分层并改善孕产妇结局。该论文发表在《Haemophilia》期刊。
