二甲双胍通过代谢重编程抑制STAT1功能获得性突变相关树突状细胞炎症

《Cell Death Discovery》：Metformin-mediated immunometabolic rewiring attenuates type I interferon-driven dendritic cell inflammation in STAT1 gain-of-function

　　

摘要

STAT1功能获得性突变（GOF）与免疫失调、抗真菌免疫受损以及慢性I型干扰素通路激活的特征相关。在此，我们研究了广泛使用的代谢调节剂二甲双胍是否能够减轻STAT1 GOF中的炎性树突状细胞激活。我们采用患者来源的单核细胞衍生树突状细胞（moDCs）以及IFN-α刺激的 healthy donor moDCs作为IFN驱动激活的互补模型，结果表明二甲双胍可抑制STAT1 GOF相关及IFN-α诱导的炎性特征。二甲双胍降低了STAT1磷酸化、IRF7表达、ISG转录、NFκB相关信号传导、炎性细胞因子产生和共刺激分子表达，同时促进调节性DC特征。重要的是，无论是刺激前给药还是JAK–STAT信号传导启动后给药，二甲双胍均可减弱IFN-α反应，表明其对已建立的IFN驱动激活具有活性。在机制上，二甲双胍诱导了一种以AMPK激活、线粒体呼吸和ATP产生减少、脂肪酸摄取增强以及脂质转运改变为特征的代谢受限状态。二甲双胍并未恢复氧化产能，而是将脂质代谢谱转向亲解决性脂质介质的增加。在功能上，二甲双胍将IFN-α激活的moDCs转向炎症更低、免疫调节性更强的表型。这些发现表明二甲双胍可作为STAT1 GOF相关DC炎症的离体调节剂，并支持进一步评估代谢调节作为I型IFN丰富的炎性疾病辅助治疗方案的可行性。