由丙酮酸脱氢酶驱动糖燃料的线粒体氧化可恢复衰老肠道干细胞的干性

《Communications Biology》：Mitochondrial oxidation of carbohydrate fuel driven by pyruvate dehydrogenase rescues stemness of aging intestinal stem cells

　　

摘要

衰老会导致肠道干细胞（ISCs）的功能和再生能力下降。利用患者来源的十二指肠类肠上皮细胞系和Lgr5-EGFP报告小鼠，我们发现衰老会诱导ISCs的燃料偏好从脂肪酸向葡萄糖来源的丙酮酸转变，随后促使细胞从线粒体氧化转向胞质糖酵解。通过调节丙酮酸脱氢酶可挽救干性，该酶驱动葡萄糖来源的碳进入三羧酸循环（TCA循环），增加线粒体耗氧率（OCR）和线粒体ATP的产生。利用Seahorse XF检测全代谢底物和单一代谢底物存在下ISCs及分离线粒体中的线粒体OCR、线粒体ATP和糖酵解ATP。通过液相色谱质谱法测量三羧酸循环中间体的¹³C富集度来确定TCA循环中的碳通量。我们的研究结果从细胞和分子层面揭示了线粒体代谢如何影响ISCs干性，并为改善衰老引起的ISCs功能下降提供了潜在的治疗靶点。