综述：白细胞介素-6启动子多态性与疾病易感性的关联：当前证据综述

《iLABMED》：Association Between Interleukin-6 Promoter Polymorphisms and Disease Susceptibility: A Review of Current Evidence

　　

摘要 白细胞介素6（IL-6）作为一种细胞因子，在多种疾病的发生、进展及预后中发挥作用。IL-6的单核苷酸多态性（SNPs）通过影响基因表达（包括其他细胞因子的表达），显著影响临床状况。本综述综合现有文献，探讨IL-6 SNPs与疾病之间的关联。当前证据表明，这些SNPs与不同疾病的临床病理特征相关，且这些关联部分受到人群种族的影响。尽管IL-6 SNPs有可能作为疾病易感性和进展的生物标志物，但仍需在不同地区和人群中开展更大规模的研究，以确认其临床意义。

1 背景

白细胞介素6（IL-6）是一种由184个氨基酸组成的糖基化多肽，分子量约为28 kDa。编码IL-6的基因位于7号染色体短臂（7p21），包含5个外显子和4个内含子。IL-6信号传导由两种受体组分介导：结合IL-6的IL-6受体α（IL-6Rα；CD126；gp80），以及作为受体复合物信号转导组分的gp130（CD130）。gp130广泛表达于细胞表面，而IL-6Rα的分布较为局限，表达于中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和肝细胞。作为一种关键的免疫调节细胞因子，IL-6根据细胞环境和受体结合模式（特别是经典（顺式）信号传导和反式信号传导）发挥稳态、促炎和抗炎作用。IL-6调节多种生物学过程，包括免疫细胞活化、增殖、分化和炎症反应，并已涉及多种癌症的肿瘤进展、侵袭和转移。IL-6与多种疾病的发病机制有关，包括某些癌症、慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病。IL-6中的单核苷酸多态性（SNPs）可能通过改变IL-6表达并调节顺式与反式信号通路之间的平衡来影响疾病易感性或进展，这两者均与多种疾病密切相关。

IL-6启动子区域的多个多态性位点已被研究其对转录活性和IL-6表达的潜在影响。该区域包含四个多态性位点，即rs1800797（?597 G/A）、rs1800796（?572 G/C）、?373A(n)T(n)和rs1800795（?174 G/C），它们可在人类群体中形成不同的单倍型。近年来，IL-6 SNPs受到广泛研究关注，已有研究报道其与多种疾病的关联。Harun-Or-Roshid等人进行的一项涵盖149项病例对照研究的综合荟萃分析报告称，IL-6 rs1800795（?174 G/C）多态性与总体疾病风险存在显著关联，包括在亚洲人群中的显著关联。这些发现提示，IL-6遗传变异可能有助于特定人群和疾病背景下的疾病易感性。除rs1800795（?174 G/C）外，其他IL-6 SNPs也已被研究，这些位点通常存在连锁不平衡并形成影响疾病风险的单倍型。IL-6基因的启动子多态性，包括rs1800795（?174 G/C）、rs1800796（?572 G/C）和rs1800797（?597 G/A），可影响转录活性和IL-6表达，从而通过顺式和反式信号通路调节炎症反应并影响疾病发展。本综述综合了当前关于IL-6 SNPs与多种疾病（如感染性疾病、癌症、糖尿病等）之间关系的研究。

2 文献检索与筛选

研究人员进行了系统性文献检索以确定本综述的相关研究。检索涉及多个电子数据库，包括PubMed、Embase和Web of Science，涵盖可检索到的文献。为审阅高质量文章，研究人员优先考虑了研究IL-6 SNPs与疾病关联的论文，即使其发表日期超出指定范围。检索词包括"IL-6"、"单核苷酸多态性"和"疾病"的各种组合以及全称和缩写。文章首先根据标题和摘要进行初步筛选，随后对符合条件的研究进行全文审查，筛选工作由两名评审员独立完成。

纳入标准为涉及人类受试者并报告流行病学数据的研究。排除标准为信件或社论、缺乏足够定量数据支持结论或与研究主题无关的研究。目标疾病根据其全球高患病率、重大公共卫生影响及与本综述目标的相关性进行选择。仅考虑与白细胞介素-6启动子多态性相关的疾病。最终共有30项研究符合纳入标准并被纳入分析。

通过数据库检索共识别出120条记录，另有15条记录来自其他来源。去除重复后剩余86条记录。在标题和摘要筛选中排除23条记录，剩余63篇文章进入全文评估。其中33篇文章因不符合纳入标准或数据不足被排除。最终，本综述纳入30项研究。

3 IL-6多态性与COVID-19

严重急性呼吸综合征冠状病毒2引发了2019冠状病毒病（COVID-19）大流行，对全球公共卫生构成严重威胁。大多数感染者表现为轻度或中度症状或无症状，而部分感染者发展为肺炎、呼吸衰竭或严重急性呼吸窘迫综合征。COVID-19可诱导复杂的炎症和免疫反应，涉及IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α等细胞因子。其中多种细胞因子水平升高与COVID-19严重程度增加和不良临床结局相关。当前研究表明，IL-6是比C反应蛋白和其他血液生物标志物更有效的COVID-19进展预测指标。

IL-6多态性rs1800795（?174 G/C）、rs1800796（?572 G/C）和rs1800797（?597 G/A）已在多项COVID-19研究中被检测。关于IL-6 SNPs与COVID-19严重程度之间的关联，不同人群的结果有所不同。Shrikant的研究表明，在北印度人群中，IL-6 rs1800795（?174 G/C）与COVID-19易感性和疾病严重程度均相关，而rs1800797（?597 G/A）则无此关联。重症COVID-19患者的rs1800795（?174 G/C）C等位基因和GC基因型频率高于轻症患者。此外，C等位基因携带者表现出更高的IL-6水平和更严重的肺炎。在伊朗人群中，rs1800795的GG基因型和G等位基因与重症COVID-19风险增加相关。相反，一项针对库尔德伊朗人的研究发现，重症与轻症病例之间IL-6 rs1800795（?174 G/C）、rs1800796（?572 G/C）和rs1800797（?597 G/A）的频率无显著差异。一项土耳其研究报告称，重症与轻症COVID-19患者之间rs1800795（?174 G/C）的等位基因和基因型频率存在显著差异。然而，由于研究IL-6 rs1800797（?597 G/A）的文献数量有限，目前证据不足以确定该变异是否与COVID-19易感性或疾病严重程度相关。

4 IL-6多态性与类风湿关节炎及移植物抗宿主病

类风湿关节炎（RA）是一种终身性、致残性自身免疫性疾病，以进行性关节炎症为特征，若管理不当可严重损害患者生活质量。在发达国家，RA的患病率约为1%，使其成为主要的健康和经济问题。RA涉及免疫耐受丧失，伴随先天性和适应性免疫反应的激活，包括自身抗体和炎症介质的产生，这些因素导致持续性滑膜炎症和关节损伤，引起疼痛、肿胀、畸形及潜在的系统性并发症。尽管RA的病因和发病机制复杂且尚未完全阐明，但遗传和环境因素均被认为参与疾病发展。IL-6在促进中性粒细胞迁移和破骨细胞成熟方面发挥关键作用，这可能有助于血管翳形成、滑膜炎和关节破坏。RA患者的滑液和血清中检测到IL-6水平升高。

多项评估RA患者IL-6 SNPs的研究聚焦于rs1800795（?174 G/C）和rs1800796（?572 G/C）。IL-6 SNPs与RA结局之间的关联在不同人群中存在差异。一项研究发现，土耳其RA患者与健康对照之间这些SNP的等位基因和基因型频率无显著差异。然而，另一项研究在中国汉族人群中报告了相反的结果。此外，研究表明IL-6 rs1800796（?572 G/C）在中国汉族人群中与年轻个体和男性的RA易感性独立相关。

一项荟萃分析显示，IL-6 rs1800795（?174 G/C）的G等位基因与RA患者对改善病情抗风湿药的应答改善相关。然而，大多数可用数据来自欧洲和南美人群，在亚洲人群中开展的研究相对较少。需要更多研究来确认IL-6 rs1800795（?174 G/C）和rs1800796（?572 G/C） SNPs是否具有作为RA诊断和进展生物标志物的价值。托珠单抗是一种靶向IL-6R的重组人源化单克隆抗体，可抑制IL-6介导的信号传导，广泛用于RA治疗。一项荟萃分析显示，IL-6R rs12083537 AA基因型的RA患者对托珠单抗的应答优于G等位基因携带者（AG或GG基因型）。

异基因造血干细胞移植（HSCT）是血液系统恶性肿瘤、遗传性疾病和严重免疫缺陷的潜在救命治疗方法。移植物抗宿主病（GVHD）是HSCT的免疫相关并发症。急性和慢性GVHD是异基因HSCT的主要并发症之一。包括IL-6在内的多种细胞因子参与GVHD的病理生理过程。一项针对德国儿童的研究检测了受者和供者的IL-6多态性rs1800797（?597 G/A）和rs1800795（?174 G/C）对GVHD发展的影响。研究结果表明，受者中这些SNPs是急性和慢性GVHD的独立危险因素。此外，IL-6 rs1800795（?174 G/C）GG基因型的患者急性GVHD发生率较高。然而，这两种多态性与急性和慢性GVHD的总体发生率均无关联。

5 IL-6多态性与乳腺癌

根据美国癌症协会2022年的估计，乳腺癌（BC）是女性中最常诊断的癌症，也是仅次于肺癌的癌症相关死亡第二大原因。BC的遗传特征以异质性以及遗传与流行病学因素之间的相互作用为特征，这可能有助于不受控制的细胞生长以及侵袭和转移能力。IL-6通过其对炎症信号传导、免疫应答和肿瘤生长的影响参与BC病理过程。在BC中，IL-6作为细胞间介质，通过调节细胞存活、增殖和分化与疾病发展相关。

研究已调查了IL-6 SNPs（包括rs1800797（?597 G/A）、rs1800795（?174 G/C）和rs1800796（?572 G/C））与BC发展之间的关联。关于IL-6 SNPs与BC的研究始于2003年。2010年一项针对白种人和混合人群的荟萃分析发现，IL-6 rs1800795（?174 G/C）与BC风险之间无显著关联。相反，一项在南印度的研究显示，rs1800795（?174 G/C）多态性的C等位基因和CC基因型，以及?597 G/A多态性的A等位基因和AA基因型，在BC患者中更为常见，且与晚期疾病和转移显著相关。IL-6 rs1800797（?597 G/A）的A等位基因和AA基因型频率在BC患者中高于健康对照。IL-6 ?597的AA基因型和IL-6 ?572的GG基因型与肿瘤-淋巴结-转移分期相关，而IL-6 ?174的CC基因型与BC转移相关。此外，一项涉及中国汉族女性的研究发现，BC患者与健康对照之间IL-6多态性频率存在显著差异。携带?572 G>C位点CG基因型的女性发生BC的风险高于携带CC基因型的女性。一项涉及白种人群的荟萃分析显示rs1800795（?174 G/C）与BC风险之间无显著关联。关于BC预后，一些研究报告称携带rs1800797（?597 G/A）、rs1800795（?174 G/C）或rs1800796（?572 G/C）的患者预后较差。

6 IL-6多态性与2型糖尿病及冠状动脉疾病

根据国际糖尿病联盟的数据，全球约有5.37亿成年人患有糖尿病。在中低收入国家，75%的成年人受该疾病影响。到2021年，全球糖尿病相关死亡人数已达670万，预计到2030年，糖尿病患者人数将上升至约6.43亿。这一增长将对全球公共卫生构成重大挑战。2型糖尿病（T2DM）以高血糖为特征，由胰岛素抵抗和进行性β细胞功能障碍导致胰岛素分泌不足所致。肥胖加剧了糖尿病流行，遗传因素也发挥重要作用。

全基因组关联研究评估人类基因组中的大量遗传变异，以识别与特定疾病或性状显著相关的位点。通过比较大群体的基因组数据，这些研究可检测与特定表型相关的SNPs，揭示潜在的疾病相关基因或生物学机制。研究强调了IL-6基因多态性与T2DM风险增加之间的显著关联，尽管不同人群的研究结果有所不同。例如，一项针对白种丹麦人的研究将IL-6 rs1800795（?174 G/C）、rs1800796（?572 G/C）和rs1800797（?597 G/A）多态性与T2DM相关联。此外，一项在加纳进行的病例对照研究发现，携带IL-6 rs1800796 GC基因型和C等位基因的个体T2DM风险升高，其中GC基因型与IL-6水平的差异显著相关。需要进一步的大规模、多种族研究来阐明IL-6变异在T2DM发病机制中的确切作用。

除代谢性疾病外，IL-6遗传变异也在心血管疾病中被研究，特别是冠状动脉疾病（CAD）。CAD涉及慢性炎症反应，炎症细胞因子在其发展中发挥关键作用。包括IL-6在内的细胞因子存在于动脉粥样硬化病变中，可能参与动脉粥样硬化的起始和进展以及血栓性并发症。IL-6 rs1800795（?174 G/C）和rs1800796（?572 G/C）多态性与循环IL-6水平相关。关于其与CAD关联的研究在不同人群中产生了混合结果。一项荟萃分析表明，IL-6 rs1800796（?572 G/C）多态性（而非IL-6 rs1800795（?174 G/C））与CAD风险增加相关。然而，当仅限于欧洲人群时，IL-6 rs1800796（?572 G/C）的关联不具有统计学显著性。在亚洲和白种人群中的研究表明，这些多态性可作为CAD的遗传易感性标志物。

7 IL-6多态性在其他炎症性、生殖性和神经退行性疾病中的作用

寻常痤疮（AV）是一种慢性炎症性皮肤病，涉及毛囊角化过度、皮脂分泌增加、微生物失调和炎症。该病常见于青春期，主要影响面部、上胸部和背部。可见症状可导致患者自信心和自尊心下降。AV的发病机制涉及多种因素，包括皮脂分泌改变、神经内分泌失调、炎症和遗传因素。IL-6通过促进急性期蛋白产生和T细胞分化参与AV发展。一项在中国人群中的研究发现，IL-6 rs1800796（?572 G/C）多态性与AV家族史及疾病严重程度相关。然而，鉴于该研究样本量较小，需要在更大和更多样化的人群中进行进一步研究以确认这些发现。

复发性流产（RPL）根据美国生殖医学会的定义，指两次或以上自然流产。IL-6参与调节妊娠期间母体免疫和炎症反应，支持胚胎着床并抑制细胞介导的免疫反应。涉及伊朗和欧洲女性的研究发现，IL-6 rs1800795（?174 G/C）多态性与RPL风险之间无统计学显著关联。由于种族对多态性分析有显著影响，需要进一步研究来验证这些发现。

阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆的主要原因，以进行性认知衰退、记忆障碍和功能能力丧失为特征，这些均降低患者生活质量。AD是一种多因素疾病，遗传因素和慢性炎症参与疾病的发展和进展。因此，有假设认为细胞因子基因多态性可能影响AD易感性。一项荟萃分析发现，AD患者与健康对照之间IL-6 rs1800795（?174 G/C）和rs1800796（?572 G/C）多态性的基因型频率存在显著差异，这与研究人群中AD易感性相关。

8 结论

在基因组水平上，SNPs指由单核苷酸突变引起的DNA序列多态性。这些突变由碱基转换、颠换或单碱基插入/缺失引起。SNPs常见于人类和动物基因组中，其特征是突变频率>1%。它们也是人类中最常见的可遗传变异形式。多项研究表明，位于不同基因组区域的SNPs可影响基因表达，尽管其作用机制有所不同。

IL-6 SNPs与多种疾病相关，包括COVID-19、RA、BC、T2DM、CAD、AV、GVHD、RPL和AD。这些疾病受遗传和环境因素的双重影响。尽管已有大量关于IL-6 SNPs与疾病易感性关联的研究，但研究结果仍不一致，可能归因于种族多样性、样本量差异和基因-环境相互作用。尽管如此，越来越多的证据表明IL-6 SNPs可能参与疾病易感性、进展和严重程度。

本研究存在若干局限性。首先，纳入研究在样本量、种族、疾病定义、研究设计和结局评估方面存在显著异质性。这些差异可能导致所报告的IL-6 SNPs与疾病易感性之间关联的差异。其次，由于本综述为叙述性综述而非荟萃分析，未进行正式的异质性检验（如I²统计量）和发表偏倚分析。因此，结果应谨慎解读。未来需要大规模研究和系统综述（含荟萃分析）来确认IL-6 SNPs在疾病易感性和进展中的作用。

总体而言，IL-6 SNPs影响多种疾病的发病机制，并可能作为评估疾病风险和指导临床决策的生物标志物。尽管如此，仍需在多样人群中开展更广泛的研究，以阐明IL-6 SNPs的功能并探索其与其他疾病的关联。