综述：孕期接种RSV-Pre-F疫苗与新生儿结局——系统综述与Meta分析

《Immunity, Inflammation and Disease》：RSV-Pre-F Vaccination During Pregnancy and Neonatal Outcomes—A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

摘要 目的：呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是全球婴儿发病和死亡的主要原因。近期预防策略包括孕期疫苗接种和单克隆抗体。然而，孕期RSV疫苗接种因可能与早产相关而引发了安全性担忧。本系统综述与Meta分析评估了孕期RSV疫苗接种是否增加早产和新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit, NICU）入住的风险。 方法：研究人员于2025年8月1日对PubMed、Scopus和Web of Science进行了系统检索。检索中使用了以下关键词：RSV、疫苗、早产和新生儿。符合条件的研究包括评估当前已获批的RSV-PreF疫苗在孕期应用并报告早产（<37周）或NICU入住的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）和观察性研究。数据提取和偏倚风险评估（RoB 2.0、ROBINS-I）由两名研究人员独立完成。Meta分析采用随机效应模型，以风险比（risk ratios, RRs）作为效应量，并采用GRADE框架对证据确定性进行分级。 结果：共有7项研究符合纳入标准：3项RCT（n = 12,833例分娩）和4项观察性研究（n = 4,245例分娩）。在RCT中，RSV疫苗接种与早产风险增加相关（RR 1.26，95% CI 1.08–1.46），而观察性研究未显示相关性（RR 0.78，95% CI 0.46–1.32）。合并分析未显示总体相关性（RR 0.96，95% CI 0.68–1.38）。NICU入住风险未受显著影响（RR 0.74，95% CI 0.34–1.61）。证据确定性评级为低至极低。 结论：本Meta分析未发现孕期RSV疫苗接种与早产相关的总体证据，尽管RCT亚组结果提示存在潜在风险增加。随着全球应用的扩大，持续监测和长期安全性监控至关重要。 试验注册：开放科学框架（Open Science Framework）（https://osf.io/3tfkn/）。

1 引言

呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿因下呼吸道感染住院的最常见原因。据估计，0–60月龄儿童每年因RSV导致的住院达360万例，死亡超过10万例，RSV的全球负担十分巨大。早产、低龄和基础疾病是RSV相关住院负担的最主要贡献因素。近年来，单克隆抗体和孕期疫苗的研发在推进RSV预防方面发挥了关键作用。

尼塞韦单抗（nirsevimab）作为一种单克隆抗体，以及孕期RSV疫苗接种，均被证实可降低RSV相关住院率，但两者在效力上存在差异，尼塞韦单抗更具优势。一项近期直接比较孕期RSVpreF疫苗接种与尼塞韦单抗在预防婴儿RSV相关住院效果的大型队列研究进一步支持了这一效力差异。然而，由于尼塞韦单抗目前价格较高，孕期疫苗接种在全球范围内常被用作RSV感染的主要预防策略。另一方面，孕期疫苗接种引发了担忧，部分研究将其与早产风险增加相关联，导致多项试验被叫停。既往一项包含所有已测试孕期RSV疫苗的快速综述与Meta分析报告了与早产的关联。由于疫苗和单克隆抗体仍在广泛使用，持续监测其效力和潜在安全性问题十分紧迫。

基于上述担忧，本研究旨在阐明孕期RSV疫苗接种是否增加早产和新生儿重症监护室（NICU）入住的可能性。将NICU入住作为第二个结局指标纳入，是因为它反映了孕期RSV疫苗接种后新生儿安全性的更广泛、更一般的指标，而不仅限于早产本身。

2 方法

研究人员根据系统综述与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items in Systematic Reviews and Meta-Analysis, PRISMA）指南进行了系统综述和Meta分析，并报告了研究结果。检查清单见支持材料。

2.1 研究筛选过程

研究人员于2025年8月1日检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库。检索使用了以下关键词：RSV OR respiratory syncytial virus AND vaccine AND preterm AND neonate。未施加语言或日期限制。完整检索策略见支持材料。检索结果随后上传至Covidence软件进行筛选。两名作者独立筛选标题和摘要，然后筛选全文。分歧由第三名作者解决。

2.2 纳入与排除标准

研究人员在纳入和排除标准中采用了PICOS框架。研究对象为妊娠个体。干预措施为孕期接种当前市场已获批的RSV-PreF疫苗。研究人员排除了使用未获市场批准疫苗的研究，因为这些试验此前因早产率增加而被叫停。无论对照类型（安慰剂、无干预或主动对照），研究均符合纳入条件。报告结局需为早产率，早产定义为任何发生在妊娠37周+0之前的分娩。符合纳入条件的研究设计为随机对照试验（RCTs）、前瞻性观察性试验和回顾性观察性试验。其他研究设计被排除。

2.3 数据提取

数据提取由两名作者独立完成，以减少潜在的提取错误。数据提取按照预先设计的数据提取模板在Microsoft Excel中进行。

2.4 主要结局

本综述有两个主要结局。第一个主要结局为早产率，第二个主要结局为出生后NICU入住需求。出生体重和其他新生儿疾病被预先设定为额外结局，并在有数据的情况下进行描述性报告。由于纳入研究报告不足且报告异质性较大，这些结局未进行Meta分析。

2.5 质量评估与证据确定性评价

纳入研究的偏倚风险由两名作者分别使用Cochrane偏倚风险2.0工具（针对RCTs）和ROBINS-I（针对观察性研究）进行评估。偏倚风险图由RobVis ShinyApp生成。

证据确定性由同一两名作者根据核心GRADE框架对两个主要结局进行评估。

2.6 数据分析

数据分析按照最新版Cochrane系统综述手册的指南进行，分析在RevMan统计软件中完成。研究人员采用逆方差随机效应Meta分析并采用Wald估计进行合并。风险比（RR）及其95%置信区间（CI）作为效应估计值。由于预期存在显著的人群异质性，因此采用随机效应模型。分别对随机试验和观察性研究进行了亚组分析。若至少有10项研究报告同一结局，则通过漏斗图检验发表偏倚。未进行其他分析。

3 结果

共筛选了404项研究，其中7项纳入最终主要分析。在7项纳入研究中，4项为观察性研究，共4,245例分娩；3项为RCTs，共12,833例分娩。二次分析基于仅有的两项报告NICU入住的研究。虽然所有观察性研究均来自美国，但三项RCTs均为多国研究。疫苗接种时的孕周通常在24至36周之间。7项研究中有4项报告了出生体重，疫苗组和对照组之间具有可比性（疫苗组均值3.2–3.34 kg，对照组3.15–3.42 kg）；其余三项研究未报告出生体重。两项RCTs的偏倚风险较低，一项存在一定担忧。在观察性研究中，三项偏倚风险为中等，一项为严重。

在随机研究中，观察到早产风险统计学显著增加，相对风险为1.26（CI 1.08–1.46；I² 0%）。然而，观察性研究未显示风险增加（RR 0.78，CI 0.46–1.32；I² 63%）。随机研究和观察性研究的总体分析显示，RSV疫苗接种与早产之间无关联证据（RR 0.96，CI 0.68–1.38；I² 80%）。研究人员将证据确定性评为低。二次分析未显示RSV疫苗接种与NICU入住率之间存在统计学显著差异（RR 0.74，CI 0.34–1.61；I² 92%）。研究人员将证据确定性评为极低。

4 讨论

在本综述纳入的三项RCTs和四项观察性研究中，未观察到RSV疫苗接种与早产率之间存在统计学显著关联。然而，RCTs亚组分析揭示了RSV疫苗接种与早产率增加之间的潜在关联，引发了安全性担忧。随机研究与观察性研究之间的差异很可能由不同的较低孕周阈值限制所解释。随机研究的疫苗接种孕周下限为24或28周，而观察性研究为32周。此外，所有观察性研究均来自美国，而随机研究为多国研究。

这一点尤为重要，因为早产是全球五岁以下儿童死亡的主要原因，幸存者往往面临终身健康并发症风险增加。既往一些研究报告了疫苗组早产发生率较高，甚至导致一项试验中止。虽然总体Meta分析未确认统计学显著关联，但亚组结果值得进一步调查疫苗安全性。

尽管早产是新生儿并发症（包括重症监护需求）的主要危险因素，但本综述中NICU入住率在对照组中更高。然而，NICU入住结局的宽CI反映了显著的不精确性，这归因于贡献研究数量少（n = 2）以及该分析可用累积样本量有限。因此，目前证据基础无法就孕期RSV疫苗接种对NICU入住率的影响得出确切结论。因此，该主题仍需未来研究。

目前，孕期RSV疫苗的使用在许多国家已获批准，尽管目前仅限于英国和美国等少数国家。全球疫苗安全咨询委员会指出，尽管存在潜在安全性担忧——尤其是关于早产——但在妊娠27至36周之间接种时，孕期RSV疫苗接种的获益在98%的模拟中超过风险。基于这些发现，WHO战略咨询专家组（SAGE）于2024年9月发布了关于孕期RSV疫苗使用的建议，随后获得WHO认可。孕期RSV疫苗的真实世界效力已被证实，一项在英国和苏格兰进行的研究报告了2024–25 RSV季节的高度有利结局。

尽管有这些建议和疫苗已证实的效力，仍应考虑潜在的混合RSV免疫策略，因为更昂贵的尼塞韦单抗继续提供更优的保护，且孕期疫苗接种的安全性担忧仍然存在。

本综述的主要优势在于所进行的Meta分析及其对疫苗安全性持续讨论的及时贡献。本综述的主要局限性在于现有数据的有限性，这反映了该领域研究的早期阶段。例如，新生儿疾病很少被报告，因为研究主要集中于早产和母体安全性结局。由于纳入研究数量较少，无法充分评估发表偏倚。此外，由于缺乏大规模全国性研究，本综述无法监测罕见的疫苗相关副作用。另一个局限性是检索策略：Web of Science作为超出注册方案的数据库被添加，且未检索进行中的试验注册库（ClinicalTrials.gov、ICTRP），这可能导致遗漏符合条件的研究。

5 结论

总体而言，研究人员未发现孕期RSV疫苗接种与早产风险增加之间存在明确关联的证据。然而，在RCTs亚组分析中观察到统计学显著关联。因此，随着孕期RSV疫苗接种在全球范围内的使用增加，持续监测潜在副作用（尤其是早产）仍然至关重要。未来研究还应关注其他新生儿疾病，以进一步阐明安全性特征。