脊柱结核合并曲霉菌共感染患者的高钙血症：一例病例报告

《Immunity, Inflammation and Disease》：Hypercalcemia in a Patient With Spinal Tuberculosis and Aspergillus Co-Infection: A Case-Report

　　

背景：结核病是全球主要的感染性死亡原因之一，可通过血行播散导致肺外表现。脊柱结核是一种罕见但严重的肺外结核形式。此外，结核病可能使患者易感机会性感染，包括曲霉菌属。 病例展示：一名62岁男性表现为慢性背痛和突发性截瘫。胸部高分辨率计算机断层扫描显示提示粟粒性结核的表现，强阳性纯蛋白衍生物试验和痰涂片抗酸杆菌阳性支持该诊断。随后启动了抗结核治疗。硬膜外脓肿穿刺显示结核分枝杆菌聚合酶链反应结果阳性，而组织病理学检查显示分隔透明菌丝，提示曲霉菌属。住院期间，患者出现反复发热、躁动和肺部病变进展。结合血清半乳甘露聚糖检测阳性，这些发现提示合并曲霉感染，促使启动两性霉素B和伏立康唑的抗真菌治疗。一个主要的临床挑战是严重的高钙血症，尽管进行了静脉补液和降钙素治疗仍持续恶化，血清钙峰值达到18.01 mg/dl。随后使用帕米膦酸钠治疗后，血清钙水平逐渐恢复正常。 结论：本病例突显了脊柱结核、可能的曲霉菌共感染以及严重的难治性高钙血症相关的诊断和治疗挑战。临床医生在评估播散性结核病患者时应考虑机会性真菌感染和代谢并发症。

研究背景与目的

结核病（Tuberculosis, TB）是全球第二大致死性传染病，其病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）可通过血行播散引起多种肺外表现。脊柱结核（Spinal Tuberculosis, ST），亦称Pott病或结核性脊椎炎，虽仅占所有结核病例的不到1%，却是最常见的骨关节结核形式，约占骨骼结核病例的50%。ST通常由肺部静止或活动病灶经血行播散至脊柱所致，亦可通过邻近胸膜病变的直接蔓延或淋巴播散发生。免疫受损状态，如高龄、女性等，显著增加播散性结核的风险。值得注意的是，肺结核与肺部真菌共感染的关联近年受到广泛关注。慢性肺曲霉病（Chronic Pulmonary Aspergillosis, CPA）是肺结核公认的并发症，结核导致的空洞性病变及宿主免疫抑制共同构成了曲霉菌定植与增殖的有利条件。此外，高钙血症被报道为结核病的常见并发症，尤其在肉芽肿性疾病中，活化的巨噬细胞外源性产生1,25-二羟基维生素D₃被认为是其主要机制。然而，临床上同时面临脊柱结核、曲霉菌共感染及由此引发的严重、难治性高钙血症的案例极为罕见，且缺乏标准化的诊疗策略。因此，研究人员报告此病例旨在揭示此类复杂临床表现的诊断与治疗困境，强调在播散性结核评估中需警惕机会性真菌感染及代谢紊乱。

研究方法

本研究为一例病例报告。研究对象为一名来自阿富汗、近期移居伊朗的64岁男性吸烟者，因进行性腰背痛伴突发截瘫入院。研究人员采用多模态诊断手段：首先通过胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）、纯蛋白衍生物（PPD）皮肤试验及痰涂片抗酸杆菌镜检初步确立肺结核诊断；随后利用磁共振成像（MRI）评估脊柱及神经受累情况；对硬膜外脓肿穿刺物进行聚合酶链反应（PCR）检测MTB，并通过组织病理学检查鉴定真菌成分；采用血清半乳甘露聚糖（Galactomannan, GM）试验辅助诊断侵袭性曲霉病。针对高钙血症，研究人员排除了原发性甲状旁腺功能亢进症及恶性肿瘤等常见病因，并动态监测血清总钙、白蛋白及甲状旁腺激素（PTH）水平，记录了对静脉补液、降钙素及双膦酸盐（帕米膦酸钠）的治疗反应。

研究结果

• •
  1.1 病例报告
  • •
    临床表现与影像学特征： 患者呈现典型的脊柱结核三联征：慢性背痛、下肢放射痛及突发截瘫。MRI显示L₅-S₁椎体骨髓水肿、终板破坏、椎间盘炎及硬膜外脓肿，符合冷脓肿特征。胸部HRCT证实双侧弥漫性微小结节影，符合粟粒性肺结核表现。
  • •
    病原学诊断： PPD试验强阳性（30 mm），三次痰涂片抗酸杆菌阳性，脓肿穿刺物PCR检测MTB阳性。组织病理学检查在脓肿标本中发现分隔透明菌丝，形态学提示曲霉菌属。血清GM试验阳性进一步支持曲霉菌感染的可能性。
  • •
    治疗经过与转归： 患者拒绝手术，接受标准四联抗结核方案（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）。因临床恶化及疑似曲霉共感染，加用两性霉素B脂质体和伏立康唑。治疗后患者神经功能部分恢复，可借助辅助器具行走。
  • •
    高钙血症管理： 入院时血钙即升高（12.08 mg/dl），并在12小时内升至13.24 mg/dl。排除原发性甲旁亢（PTH 1.66 pg/ml）及恶性肿瘤后，诊断为肉芽肿性疾病相关性高钙血症。尽管给予积极静脉补液（每日3升生理盐水后改为每6小时1升）及降钙素（注射及鼻喷剂），血钙仍持续攀升至18.01 mg/dl的峰值。最终，连续两日静脉输注帕米膦酸钠（90 mg/天）后，血钙逐步下降，出院前校正后血钙降至11.12 mg/dl。患者失访，远期结局未知。
• •
  2. 讨论
  • •
    诊断挑战： 本病例凸显了以肌肉骨骼症状为主的播散性结核的诊断难度。尽管未行GeneXpert分子药敏检测，但基于典型临床表现、影像学及实验室证据仍确立了诊断。抗结核治疗后临床症状改善及痰菌阴转间接证实了治疗方案的有效性。对于曲霉菌共感染，尽管血清GM阳性和组织病理学提示曲霉菌，但影像学不典型且缺乏真菌培养确证，故仅为“可能的”曲霉病，此为病例局限性。
  • •
    高钙血症的机制与治疗难点： 患者高钙血症的生物学基础是多因素的：播散性结核与真菌感染共同导致肉芽肿形成，激活的巨噬细胞外源性产生1,25(OH)₂D₃；同时，脊柱椎体的局部骨质破坏也释放了大量钙离子。通常结核相关高钙血症多为轻度（<13 mg/dl），且随抗结核治疗而缓解。本例中血钙飙升至18.01 mg/dl，且对常规补液及降钙素治疗抵抗，极为罕见。这提示两种感染可能协同作用，加剧了维生素D代谢异常与骨溶解，导致了罕见的治疗抵抗性重度高钙血症。最终双膦酸盐（帕米膦酸钠）的应用有效控制了病情。
  • •
    其他风险因素与局限： 患者存在播散性结核和轻度贫血两个已知的高钙血症风险因素。但未进行HIV检测是本病例的另一重要局限。鉴于HIV是播散性结核和机会性真菌感染的强力风险因素，其状态的缺失影响了病因学的完整评估。

研究结论

本病例强调了脊柱结核、可能的曲霉菌共感染以及严重难治性高钙血症所带来的诊断和治疗挑战。临床医生在评估播散性结核病患者时，应高度警惕机会性真菌感染和代谢并发症。该论文发表于《Immunity, Inflammation and Disease》。