《Journal of Human Genetics》：Novel SLC6A9 variants in an adult presenting with GlyT1 encephalopathy
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目前仅描述了14例因SLC6A9基因双等位基因变异导致的GlyT1脑病（GlyT1 encephalopathy）患者，其表型谱尚不完整。早期死亡率较高，已知仅有2名患者存活至婴儿期。研究人员报道了一名27岁的个体，据研究人员所知，他是该超罕见疾病中被描述的最
目前仅描述了14例因SLC6A9基因双等位基因变异导致的GlyT1脑病（GlyT1 encephalopathy）患者，其表型谱尚不完整。早期死亡率较高，已知仅有2名患者存活至婴儿期。研究人员报道了一名27岁的个体，据研究人员所知，他是该超罕见疾病中被描述的最年长者，并为年轻患者带来了新的表型见解以及潜在预后信息。该患者为两个新型SLC6A9变异的复合杂合子。他具有许多共同的临床特征，包括新生儿肌张力低下伴后期肌张力增高、呼吸衰竭、过度惊跳反应和关节挛缩。临床病程在幼儿期后趋于稳定。吡仑帕奈（Perampanel）对过度惊跳反应有显著疗效。显著的视力丧失原因不明，这可能与GlyT1在视网膜无长突细胞（retinal amacrine cells）中的关键作用有关，尽管该机制仍属推测。
GlyT1脑病是一种近年才被认识的常染色体隐性遗传性甘氨酸脑病，由SLC6A9基因双等位基因变异所致。SLC6A9基因编码钠和氯依赖性甘氨酸转运体1（glycine transporter 1, GlyT1），其主要功能是调节突触间隙中神经递质甘氨酸的浓度，从而维持正常的甘氨酸能神经传递。该病又称血清甘氨酸正常的甘氨酸脑病，与线粒体甘氨酸裂解系统缺陷导致的非酮症性高甘氨酸血症（non-ketotic hyperglycinemia）在病因上截然不同。截至该报告发表时，全球仅有14例来自6个家系的GlyT1脑病患者被描述，表型谱尚不完整，且早期死亡率极高，已知仅2例能够存活至婴儿期。由于病例极端罕见，临床对该病的自然史、远期预后及基因型-表型关联的认识十分有限，亟需更多长期存活病例来补充表型信息并提供预后参考。研究人员在《Journal of Human Genetics》上报道了一名27岁男性患者，该患者是迄今已知最年长的GlyT1脑病存活者，携带两个此前从未报道过的新型SLC6A9基因变异。本研究通过详细的临床观察和遗传学分析，扩展了该疾病的表型谱，并为更年轻患者的预后评估提供了重要线索。
研究人员对该先证者及其父母进行了系统的临床评估和基因检测。先证者及其父母的外周血DNA样本均提交至经认证的英国国民健康服务体系（National Health Service, NHS）实验室。先证者DNA样本进行了全基因组测序（whole genome sequencing, WGS），并通过双向Sanger测序对候选变异进行了验证。临床资料来自常规诊疗过程，包括体格检查、实验室检查、脑电图（electroencephalogram, EEG）、脑和脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、神经传导研究、肌电图（electromyography, EMG）、眼科检查以及视觉诱发电位（visual evoked potentials, VEP）等。该研究为单个病例报告，样本来源为英国NHS临床诊断队列。
**临床病例（Clinical case）**：通过详细的病史采集和体格检查，研究人员发现该患者为足月臀位产，产前超声已发现双侧马蹄足。出生时存在双侧马蹄足、屈曲指（campylodactyly）以及累及髋、膝、肩的关节挛缩（arthrogryposis），伴有反射亢进和抖动样运动，出生后第1至第5天需要呼吸机支持。新生儿期脑电图（EEG）呈现爆发抑制（burst suppression）模式。两次脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）检查均显示CSF甘氨酸升高，CSF与血浆甘氨酸比值分别为0.08和0.098。患者存在视觉损害，具体病因不清楚，曾因斜视接受多次手术。运动发育里程碑明显延迟，最初使用助行器和轮椅，5岁起可独立行走；语言发育延迟但逐渐改善；幼儿期有吞咽困难，因牙颌畸形接受手术，并因下呼吸道感染多次入住重症监护室（intensive care unit, ICU）。26岁接受评估时，患者已能独立行走，户外使用手杖，仍偶有跌倒；吞咽困难明显好转，仅需极少的饮食调整；对大声仍存在过度惊跳反应。体格检查表现为长而瘦的面容、高腭弓、右眼斜视、脊柱后凸、翼状肩胛、关节挛缩（以远端为著）、足趾重叠、下肢较上肢更明显的远端肌萎缩；下肢痉挛，四肢腱反射亢进。辅助检查显示肌酸激酶正常；颈椎MRI示C2-5椎管狭窄伴脊髓受压迹象但无明确压迫；脑MRI正常；神经传导检查示轻度左侧尺神经病；肌电图示复杂多相运动单位增多，近端下肢可见轻度肌病性运动单位。眼科检查受眼球震颤影响，但提示右眼矫正视力6/18，左眼6/12，视网膜、黄斑和视盘均正常，色觉下降（双侧10/15）。闪光视觉诱发电位（flash VEP）显示不寻常的以早发正向波为主的波形，但模式反转VEP基本可排除显著视神经功能障碍，因此视力下降的原因仍无法解释。针对过度惊跳反应，患者接受吡仑帕奈（Perampanel）4mg每日一次治疗，获得了显著且持续超过一年的主观改善。
**遗传结果（Genetic results）**：通过全基因组测序及双向Sanger测序验证，研究人员发现先证者携带SLC6A9基因两个新型复合杂合变异：NM_001024845.3:c.1693del p.(Asp565fs)（导致移码和提前终止）以及NM_001024845.3:c.1168_1170del p.(Phe390del)（框内删除一个苯丙氨酸）。父母样本的基因分析确认这两个变异分别位于不同等位基因上（反式排列），符合常染色体隐性遗传模式。
讨论部分指出，该患者是已知首位白种人、来自非近亲家系的GlyT1脑病患者，其核心临床特征（新生儿肌张力低下、后期肢体高张力、呼吸衰竭、过度惊跳反应和关节挛缩）与既往报告一致。吡仑帕奈对过度惊跳反应的显著疗效可能与其通过拮抗AMPA受体调节兴奋/抑制平衡有关，这为未来治疗选择提供了线索。该患者还表现出一些罕见或新颖的表型，例如新生儿期EEG爆发抑制仅在另一例中报道过；显著视力损害则不寻常，已知GlyT1对视网膜无长突细胞（amacrine cells）的甘氨酸能神经传递至关重要，小鼠和人类的GlyT1缺乏均会影响视网膜信息处理，但具体如何导致该患者的视力丧失仍属推测。作为已知最年长存活者，该患者在度过艰难的围产期和幼儿期后，其病程在儿童后期出现一定程度改善并长期保持稳定，这一现象为其他患者提供了积极的预后参考。关于基因型-表型关联，既往报道的变异包括提前截短或预测导致提前截短的移码变异，以及错义变异；体外功能研究显示，提前截短变异导致完全丧失功能，而错义变异虽仍可在细胞膜表达，但转运活性显著降低。本患者的框内缺失p.(Phe390del)位于跨膜螺旋6和7之间的胞内连接区，目前尚无其他报道变异位于该区域，该连接区功能未知；研究人员推测该区域可能对蛋白功能影响较小，从而保留了部分残留转运活性。从临床角度看，既往纯合形式的提前截短和错义变异均导致患者早夭，而该患者所携带的复合杂合变异组合可能保留了足够的GlyT1功能，从而避免了早期死亡。
**研究结论**：该27岁男性患者携带两个新型SLC6A9复合杂合变异，是目前已知最年长的GlyT1脑病存活者。其临床病程在幼儿期后趋于稳定，提示部分患者可实现长期存活；吡仑帕奈可有效缓解过度惊跳反应；视力损害的具体机制尚不明确，可能需要进一步探索。该病例扩展了GlyT1脑病的表型谱，并为患者预后评估及治疗选择提供了重要信息。
