综述：阿尔茨海默病的新型治疗见解：类淋巴系统与脑膜淋巴管

《Aging Cell》：Novel Therapeutic Insights Into Alzheimer's Disease: Glymphatic System and Meningeal Lymphatic Vessels

　　

随着全球老龄化的加速，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）与类淋巴系统（glymphatic system, GS）之间的关系已成为近年来神经科学领域的研究热点。传统上，中枢神经系统（central nervous system, CNS）被认为缺乏淋巴系统；然而，过去十年的研究推翻了这一观点。研究揭示，大脑中存在GS和脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels, mLVs），它们通过脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）与间质液（interstitial fluid, ISF）的交换清除代谢废物（如淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）和tau蛋白）。GS功能障碍可导致病理蛋白异常沉积，进而可能触发或加剧AD。目前，GS与AD治疗之间的关联主要集中在药物开发（如促进类淋巴循环的小分子）、物理疗法（如40 Hz光声治疗）以及手术干预（主要为深颈部淋巴-静脉吻合术和颅骨操作），这些均处于探索阶段。随着诊断技术的精准化和治疗方法的靶向化，未来围绕GS的干预策略可能成为突破AD治疗僵局的重要切入点，为全球数千万AD患者带来新的希望。

论文主体部分总结如下：

**1 引言**

阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统（CNS）退行性疾病的典型代表，其核心病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结。类淋巴系统（GS）是大脑清除代谢废物的重要通路，由星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4（AQP₄）和血管周围间隙（PVS）构成，介导脑脊液（CSF）与间质液（ISF）的交换，并将废物经深颈部淋巴结（dcLNs）引流至外周淋巴系统。GS功能障碍与AD的发生发展密切相关，动物实验表明AQP₄缺失可加剧Aβ沉积和认知损害。深颈部淋巴-静脉吻合术（dcLVA）是一种由中国学者开创的新型手术疗法，通过显微吻合深部淋巴管与邻近静脉重建淋巴-静脉通路，初步临床观察显示可改善患者认知功能，但仍处于探索阶段。

**2 新兴疾病修饰疗法治疗AD的现状**

目前AD治疗药物分为对症治疗药物和疾病修饰疗法（DMT）。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的单抗类药物如Lecanemab和Donanemab可促进Aβ清除，但存在淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等不良反应，且疗效有限。针对tau蛋白的单抗药物（如Gosuranemab、Semorinemab、Zagotenemab等）在临床试验中均未显示出显著的认知功能改善。现有DMT未能有效阻止疾病进展，亟需寻找新的治疗突破口。

**3 类淋巴系统概述**

**3.1 类淋巴系统的发现**

2012年Iliff等首次在小鼠中证实GS的存在：脑脊液经血管周围通路进入脑实质，与ISF交换后经静脉周围通路流出。2015年Louveau等发现硬脑膜窦中存在功能性mLVs，表达淋巴管内皮细胞标志物并连接dcLNs。2019年Ahn等确认基底mLVs是CSF大分子清除的主要途径。2022年Albayram等通过3D T2-FLAIR MRI首次可视化人脑膜淋巴结构，并发现年龄相关的退行性改变。

**3.2 类淋巴系统的功能作用**

GS通过星形胶质细胞足突形成的PVS介导CSF-ISF单向流动，清除Aβ等代谢废物。mLVs与GS协同，将处理后的废物引流至外周淋巴循环，并发挥免疫监视功能。硬脑膜窦周围聚集大量免疫细胞，dcLNs消融或mLVs结扎可减少硬脑膜T细胞含量，证实mLVs是CNS与外周免疫系统之间的主要桥梁。

**3.2.1 脑脊液的产生与渗透**

CSF主要由脉络丛产生，经动脉PVS驱动进入脑实质。动脉搏动是GS的主要驱动力之一。星形胶质细胞足突包绕血管形成“血管周围鞘”，为CSF进入脑实质提供结构通路。

**3.2.2 间质液的交换与废物收集**

CSF经AQP₄调节进入间质空间，与神经元和胶质细胞周围的ISF混合，通过扩散和对流清除Aβ和tau蛋白等代谢废物。AQP₄去极化会损害GS功能。

**3.2.3 废物排泄途径**

混合液经静脉周围PVS回流至蛛网膜下腔，一部分经蛛网膜颗粒重吸收进入静脉窦，另一部分经颅底淋巴通路（如脑神经和血管周围间隙）引流至dcLNs，完成最终清除。

**3.3 影响类淋巴系统的因素**

**3.3.1 内源性机械驱动力**

CSF的持续产生、动脉搏动和呼吸运动均是GS的驱动力。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者因呼吸节律紊乱导致胸内压异常，损害类淋巴清除功能，加速AD进展。

**3.3.2 生理状态调节**

睡眠期间GS活性最高，睡眠-觉醒周期调节ISF中Aβ和tau蛋白水平。睡眠剥夺（SD）可升高Aβ和tau水平并促进病理性传播。睡眠姿势影响CSF-ISF交换效率，侧卧位最优。然而，人类SD研究结论尚不一致。

**3.3.3 外源性药理学调节**

不同麻醉剂对GS有复杂影响：氯胺酮/甲苯噻嗪增强GS活性，高剂量异氟烷和戊巴比妥抑制GS。血浆渗透压升高可增强GS功能及Aβ抗体递送。异氟烷麻醉可影响AQP₄表达和极性，与围术期神经认知障碍（PND）相关；右美托咪定联合低剂量异氟烷可改善GS功能。

**4 类淋巴系统与阿尔茨海默病**

CSF经动脉PVS进入脑实质，经静脉PVS清除。AD患者PVS水分子扩散速率与MMSE评分正相关，表明GS与AD发病相关。AQP₄去极化和基因多态性与Aβ沉积及认知功能障碍相关。

**4.1 类淋巴系统作为清除AD关键病理蛋白的通路**

GS通过整体流清除Aβ和tau蛋白。APP/PS1小鼠中GS功能障碍先于淀粉样斑块沉积，DTI-ALPS指数在CSF Aβ₄₂达阳性阈值前即降低，提示GS损害是AD早期病理特征。AQP₄抑制剂TGN-020可降低tau清除效率，证实GS参与tau清除。

**4.1.1 脑膜淋巴管与AD**

mLVs作为GS下游组件，引流CSF和免疫细胞至dcLNs。动物实验显示mLVs消融可加剧AD小鼠的神经炎症和Aβ沉积。然而，部分研究未发现mLVs中Aβ沉积，且调节VEGF-C诱导的mLVs增生或萎缩不影响AD小鼠Aβ负荷，提示mLVs在AD中的作用尚存争议。

**4.1.2 血管周围清除通路与AD**

血管周围清除通路功能障碍与脑淀粉样血管病（CAA）相关。CAA大鼠中CSF沿动脉PVS流速加快但ISF交换不充分，总GS转运能力下降。基底膜是血管周围清除通路的关键结构，受APOE等调节。

**4.2 类淋巴系统、胶质细胞与AD中的神经炎症**

**4.2.1 血管周围PVS与血管周围巨噬细胞在中枢神经炎症中的作用**

PVS在炎症条件下发生结构重塑，血管周围巨噬细胞清除间质液中炎性大分子，维持GS转运效率。巨噬细胞功能缺失导致炎性碎片阻塞PVS，启动GS功能障碍。

**4.2.2 类淋巴功能障碍与小胶质细胞过度激活的双向相互作用**

类淋巴清除受损导致促炎细胞因子积聚，激活小胶质细胞NLRP3炎症小体，加剧炎症。慢性炎症来源的中性粒细胞胞外陷阱进一步阻塞血管周围引流。小胶质细胞耗竭或抑制可部分逆转GS转运缺陷。

**4.2.3 星形胶质细胞AQP₄极性：维持类淋巴循环的核心胶质结构**

Aβ斑块沉积触发星形胶质细胞表型转化和AQP₄去极化，破坏CSF-ISF交换结构基础，加速Aβ聚集和炎症物质潴留，形成胶质结构损伤-类淋巴衰竭-淀粉样病理的恶性循环。

**4.2.4 脑膜淋巴损伤介导胶质炎症和白质损伤**

严重mLVs功能障碍导致毒性代谢物积聚，触发小胶质细胞级联激活和成熟少突胶质细胞丢失，破坏白质完整性，间接加重类淋巴循环障碍。

**4.2.5 病原触发因素：牙龈卟啉单胞菌破坏胶质功能和类淋巴清除**

牙周病原体牙龈卟啉单胞菌可能通过干扰小胶质细胞昼夜节律和睡眠依赖性类淋巴清除，促进脑内Aβ聚集，并诱导星形胶质细胞AQP₄去极化，形成外源感染至胶质及类淋巴功能障碍的致病级联。

**4.2.6 类淋巴功能障碍-神经炎症的恶性循环作为AD治疗靶点**

胶质介导的类淋巴损伤与进行性神经炎症的相互作用是AD核心病理机制之一。干预策略包括恢复星形胶质细胞AQP₄极性、促进mLVs再生、选择性抑制小胶质细胞促炎信号通路。

**4.3 类淋巴系统与血脑屏障在AD中的作用**

血脑屏障（BBB）由脑微血管内皮细胞、紧密连接、基底膜、周细胞和星形胶质细胞足突构成。BBB与GS在废物清除中协同作用，BBB破坏可导致基底膜增厚和PVS减少，损害类淋巴功能。两者平衡失调加速AD和脑小血管病（CSVD）的进展。

**5 基于CNS类淋巴引流途径的AD靶向治疗策略**

**5.1 药理学治疗**

**5.1.1 具有间接GS调节作用的外源性载体和细胞制剂**

PLGA纳米颗粒和人类脐带血细胞（HUCBCs）通过间接改善类淋巴引流发挥神经保护作用。HUCBCs输注可减轻AD模型小鼠认知衰退和Aβ沉积，并改善多发微梗死大鼠的GS功能。

**5.1.2 直接调节AQP₄依赖性类淋巴清除的小分子营养素**

n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过AQP₄介导的类淋巴转运促进间质Aβ清除，保护AQP₄极性，减少脑内Aβ沉积。

**5.1.3 间接增强类淋巴循环的植物提取物**

L-3-正丁基苯酞（L-NBP）通过增强脑血管搏动促进Aβ的血管周围引流，改善AQP₄定位，部分解释其抗AD作用。

**5.1.4 促进GS介导Aβ流出的内源性激素**

褪黑素可能通过外周淋巴引流促进Aβ清除，提高颈部和腋窝淋巴结中可溶性Aβ单体水平，降低脑内Aβ寡聚体，但直接分子证据尚缺。

**5.2 非侵入性干预途径**

血浆渗透压升高可扩大PVS引流并三倍增加CSF示踪剂流入。40 Hz多感官刺激可促进CSF流入和ISF流出，阻断类淋巴清除则消除其淀粉样清除能力。低频40 Hz蓝光可恢复AQP₄极性。重复经颅磁刺激（rTMS）和持续θ爆发刺激（CTBS）通过神经调控改善类淋巴转运。聚焦超声联合微泡（FUS-MB）加速可溶性Aβ从脑实质向CSF和dcLNs转运。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）改善CSF循环。

**5.3 侵入性干预途径**

深颈部淋巴-静脉吻合术（dcLVA）已在少数AD患者中观察到认知改善，但仍缺乏大样本对照试验，手术适应证和长期疗效不明。颅骨操作可增强5XFAD小鼠mLVs形成和脑膜淋巴引流。AAV8介导的VEGF-C注射诱导脑膜淋巴管生成。慢性硬膜外电极植入刺激硬脑膜淋巴管出芽。侵入性策略面临出血、感染、神经损伤等风险，以及物种差异和个体异质性等转化障碍。

**6 结论与展望**

GS的存在已获解剖、分子和影像学证据支持，但临床转化仍存在巨大差距。未来需明确GS功能障碍与AD病因之间的因果关系，促进mLVs成熟和修复的关键因素。dcLVA在2022年的临床应用取得了初步成效，但需明确手术适应证、评估方法及标准化流程。大规模队列临床试验、标准化影像评估体系和高品质对照研究亟待开展，以验证靶向类淋巴疗法的临床价值。