《Nature Aging》：Fibronectin mediates APOE4-driven blood–brain barrier dysfunction in Alzheimer’s disease
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血脑屏障（BBB）功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的早期特征，在携带APOE ε4等位基因的个体中尤为显著，但将APOE ε4与BBB衰竭联系起来的机制仍不清楚。在此，研究人员表明，星形胶质细胞来源的纤连蛋白（FN1）是AD中载脂蛋白E4（APOE4）驱动的BB
血脑屏障（BBB）功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的早期特征，在携带APOE ε4等位基因的个体中尤为显著，但将APOE ε4与BBB衰竭联系起来的机制仍不清楚。在此，研究人员表明，星形胶质细胞来源的纤连蛋白（FN1）是AD中载脂蛋白E4（APOE4）驱动的BBB功能障碍的关键介质。利用死后人脑组织、人三维血管模型和体内模型，研究人员证明APOE4、淀粉样蛋白-β42（amyloid-β42）和炎症信号诱导星形胶质细胞FN1上调和过度血管周围沉积。纤连蛋白积累足以导致BBB渗漏，并通过整合素介导的黏着斑激酶活性破坏VEGF/HB-EGF/IGF-1信号通路。减少纤连蛋白或恢复生长因子信号在体外和体内均能挽救BBB功能。总之，来自实验模型、人脑组织和临床数据集的证据将纤连蛋白确定为APOE4驱动的胶质血管功能障碍的近端介质，并强调FN1是AD中血管和BBB功能障碍的潜在治疗靶点。
论文解读：纤连蛋白介导APOE4驱动的阿尔茨海默病血脑屏障功能障碍
一、研究背景与目的
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，血脑屏障（BBB）功能障碍是其早期特征，尤其在携带APOE ε4等位基因（晚发型AD最强的遗传风险因子）的个体中更为显著。细胞外基质（ECM）重塑参与BBB功能障碍，但载脂蛋白E4（APOE4）与ECM重塑之间的机制联系仍不清楚。研究人员此前报道，APOE ε4携带的AD患者在BBB胶质血管界面有纤连蛋白沉积，且纤连蛋白1（FN1）的功能缺失保护性变异可将AD风险降低71%，提示纤连蛋白是APOE4下游介质，但其致病机制未明。为此，研究人员整合人类遗传学、死后神经病理学、脑脊液（CSF）分析、单细胞转录组学、人诱导多能干细胞（iPS细胞）来源的脑血管模型及斑马鱼和小鼠模型，确立纤连蛋白在APOE4驱动的BBB功能障碍中的作用。该研究发表于《Nature Aging》。
二、主要技术方法概
