综述：可见光照射下合成氮杂和氧杂螺环化合物的光化学反应综述

《Chemistry & Biodiversity》：Overview of Photochemical Reactions for the Synthesis of Aza and Oxa-Spirocyclic Compounds Under Visible Light Irradiation

　　

光化学反应（photochemical reactions）在有机转化、天然产物合成以及先进材料开发中发挥着重要作用。这一优雅的方法已被广泛探索用于构建通常难以通过传统热化学方法获得的生物活性结构。螺环化合物（spirocyclic compounds）是在多种已批准药物候选物中发现的一类重要化合物。本综述总结了2015–2025年间报道的众多光化学反应，特别是可见光驱动的氮杂（aza）、氧杂（oxa）以及氮杂–氧杂（aza–oxa）螺环化合物的合成。本综述讨论的大多数反应均为一锅法（one-pot）合成策略，能以优异的产率和区域选择性获得目标螺环产物。总体而言，本综述强调了光化学方法作为可持续构建天然及合成螺环骨架的有力工具的重要意义。

1 引言

杂环化合物是一类广泛分布于自然界的有机化合物，在生物系统、农用化学品、药物及材料科学中发挥着重要作用。多种生物分子如维生素、核酸、酶和抗生素均含有杂环骨架，凸显了其在药物化学、药物开发和药物发现中的意义。在众多杂环化合物中，螺杂环化合物因其在药用化合物中的相关性而受到显著关注。螺化合物通过单个碳原子连接两个环系，这种分子架构常能改善选择性、结合亲和力和代谢稳定性等生物学及药理学性质。近年来，螺环骨架被认定为药物设计与开发中的重要结构单元。含氮和氧的氮杂、氧杂螺环骨架可通过环系中的氮、氧原子显著影响与靶受体和酶之间的氢键能力。多种FDA批准的含有氮杂和氧杂螺环的药物包括丁螺环酮（buspirone）、阿帕鲁胺（apalutamide）、螺普利（spirapril）、罗拉匹坦（rolapitant）、灰黄霉素（griseofulvin）、螺内酯（spironolactone）、胍那决尔（guanadrel）、屈螺酮（drospirenone）、西维美林（cevimeline）和厄贝沙坦（irbesartan）等。传统合成方法常需高能量、苛刻条件和多步操作。近年来，光催化反应已处于有机合成方法学的前沿，能在光照条件下实现多种复杂化学转化。可见光催化是一种方便而有力的方法，常用于构建具有药用价值的化合物。光子介导的反应具有清洁能源、减少污染、降低能耗以及避免高温等优势。本综述重点介绍了使用光催化剂可持续合成氮杂、氧杂螺环化合物的方法，并系统呈现了构建杂螺环化合物的多种光子介导合成策略。

2 本综述的新颖性

Scopus数据调查（2015–2025）显示，应用可见光光化学反应进行高效有机反应的报道呈上升趋势。Chowhan等人于2023年报道了用于合成螺环羟吲哚的可见光介导光化学反应。另一篇由Srivastava等人撰写的近期综述总结了可见光照射下合成螺环化合物的光化学方法。本综述全面阐述了可见光辅助光催化合成含N/O螺环骨架（氮杂、氧杂及氮杂–氧杂螺环）的研究进展，重点介绍了近期进展、绿色指标、深入的机理见解和未来展望。本综述为从事可见光光催化与螺环合成交叉领域的研究人员提供了重要见解，有助于合理选择催化剂、设计反应并实现药用重要螺环骨架的可持续发展。

3 可见光促进的螺杂环合成

可见光光催化因其与绿色化学原理的兼容性而成为现代有机合成的重要工具。在可见光照射下，光催化剂被激发至激发态，可通过光诱导电子转移（photoinduced electron transfer, PET）、氢原子转移（hydrogen atom transfer, HAT）、单电子转移（single-electron transfer, SET）或能量转移（energy transfer, EnT）途径活化底物，生成活性自由基或激发态中间体，从而促进新化学键的形成。常用的可见光源包括LED灯、CFL灯和氙灯，能够实现螺杂环尤其是氮杂和氧杂螺化合物的高效光催化合成。可见光介导反应具有光催化剂高效活化、能耗低、反应条件温和、反应选择性可控以及与绿色化学兼容等优点。

3.1 氮杂螺环

氮杂螺环化合物表现出显著的生物活性，常见于天然产物和药理学活性化合物中。Wei等人报道了在Na₂-eosin Y光催化剂（5 mol%）存在下，以3 W蓝色LED照射，炔烃与取代磺酸在CH₃CN/H₂O溶剂体系中于室温发生无金属螺环化，得到氮杂螺环产物。该方法对芳基磺酸、烷基磺酸和硫醇均表现出优异的底物适用性。机理研究表明，N-（对甲氧基芳基）丙炔酰胺在空气条件下经历级联自由基加成和ipso-环化过程，形成氮杂螺[4,5]三烯酮衍生物。

Liu等人报道了曙红Y（eosin Y）催化的丙炔酰胺与取代苯胺及DABSO在水介质中的环化反应，在蓝色LED（5 W）和氩气气氛下以最高91%的产率获得磺化氮杂螺环产物。该反应通过SET促进的磺酰化和ipso-环化自由基过程构建螺环产物。机理涉及芳基重氮阳离子的形成、N─S键均裂、芳基自由基捕获二氧化硫生成磺酰基自由基，进而加成到三键并发生ipso-碳环化，最终经氧化、水解和去质子化得到目标产物。

基于金属的光催化剂Ir(ppy)₃被用于高效合成氮杂螺环化合物。在蓝色LED照射和氩气气氛下，丙炔酰胺与肟酯在水中发生ipso-环化，得到3-酰化氮杂螺环产物。机理研究揭示了通过可见光介导的氮中心自由基途径：激发态Ir^III*经SET将肟酯转化为氧肟酯自由基，同时生成Ir^IV，随后经过一系列中间体完成酰化/ipso-环化。

Liu等人报道了无光催化剂、碱介导的卤化螺[4,5]三烯酮合成。在蓝色LED照射下，由苯基双（三氟乙酸）碘（PIFA）产生卤自由基，加成到芳基丙炔酰胺的三键上，经螺环化和氧化等步骤生成卤代氮杂螺环产物。该策略利用清洁能源并避免使用外源光催化剂，具有绿色优势。

Zeng等人利用2,4,5,6-四（9H-咔唑-9-基）间苯二甲腈（4CzIPN）作为光催化剂，在蓝色LED（10 W）和室温下，通过N-芳基丙炔酰胺与Togni试剂II或硫氰酸铵的级联环化反应合成氮杂螺三烯酮。该过程涉及4CzIPN*通过EnT将能量转移至底物，形成乙烯基自由基并环化。该方案无需碱和金属，具有易于放大、底物耐受性广和环境友好等特点。

N-烯丙基-N-（2-碘苯基）环己烷甲酰胺在Ir(ppy)₃和还原剂γ-萜品烯存在下，经蓝色LED照射发生串联分子内环化，通过1,5-氢原子转移（1,5-HAT）过程得到氮杂螺环化合物，最高产率可达93%。反应机理包括芳基自由基的生成、1,5-HAT形成叔碳自由基、5-exo-trig自由基环化构建螺环骨架，以及从γ-萜品烯夺取氢原子得到螺内酰胺产物。

Habert等人报道了在蓝色LED照射下，碘苯和均三甲苯基-2,6-二苯基吡喃四氟硼酸盐（MDPT）存在时，N-取代酰胺的光诱导分子内环化反应。该反应通过需氧碘代芳烃催化循环加速，成功合成多种N-取代螺内酰胺。机理涉及吡喃光催化剂氧化碘代芳烃生成碘代芳基自由基阳离子，与氧气和HFIP反应生成高价碘（III）物种，进而活化酰胺形成活性氮物种，经分子内螺环化得到目标产物。

可见光驱动的光氧化还原策略被用于通过氨基甲酰自由基引发的脱芳螺环化合成螺环己二烯羟吲哚。以联苯草酸为模型底物，4CzIPN为光催化剂，LiOH为碱，在NMP/H₂O溶剂和氩气气氛下于室温反应。该方案具有宽泛的底物范围，并成功应用于布洛芬、奥沙普秦、那格列奈和吉非罗齐等药物分子的后期官能化，凸显了其在药物合成和药物化学中的潜在应用。

采用由4CzIPN衍生的咔唑-氰基共轭微孔聚合物（CC-CMP）作为非均相无金属光催化剂，在蓝色LED照射和氧化剂TBHP存在下，通过N-芳基丙烯酰胺与1,3-二氧戊环的双C–H官能化级联自由基环化，合成了甲酰基取代的羟吲哚。该光催化剂可重复使用至少五次且活性无明显损失，并可实现克级规模合成。所得羟吲哚可作为关键中间体用于Esermethole、Desoxyeseroline和N-Me-coerulescine等生物碱的简洁合成。

Zhang等人报道了可见光诱导的[3+2]环加成策略，以N-对甲苯磺酰腙和丙烯酸丁酯为原料，在DBU碱、水和2-MeTHF溶剂中，于蓝色LED照射下合成螺吡唑啉衍生物。机理研究（NMR滴定、UV-vis、捕获实验和DFT计算）表明，DBU与N-对甲苯磺酰腙之间的非共价相互作用在可见光下导致重氮化合物的形成，进而发生[3+2]环加成，最高产率达82%。

Borah等人以玫瑰红（rose bengal）为光催化剂，通过可见光有机光催化多米诺策略，在H₂O:乙醇（9:1）溶剂中，蓝色LED照射下，由靛红、丙二腈、丁炔二酸二甲酯和取代苯胺四组分偶联，合成C-3官能化的螺[吲哚啉-3,4'-吡啶]衍生物。机理研究显示反应通过激发态光催化剂经SET产生单线态氧引发的自由基途径。该反应的绿色性通过高原子经济性、碳效率、反应质量效率以及低E因子得到证实。

Floden等人报道了可见光介导的N-杂螺环合成，使用[Ir(dMeppy)₂(dtbpy)]PF₆光催化剂、Hantzsch酯和1,4-环己二烯，在蓝色LED照射下由脂肪族醛/酮和含烯烃的仲胺反应。该方法底物范围广，可耐受烯基胺、醛和酮。机理研究表明通过单电子转移形成α-氨基自由基，随后发生分子内环化和氢原子转移。

Griffiths和Ley展示了可见光诱导的N-烯丙基磺酰胺与烯烃的一锅法螺吡咯烷合成，使用Ir基光催化剂（0.5 mol%）和470 nm LED照射，并以1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲（DCDMH）作为氯化试剂。该方法通过N中心酰胺基自由基的5-exo-trig环化和随后的加成、卤原子转移（XAT）构建β-卤甲基-γ-螺吡咯烷产物，可构建多种β-螺环吡咯烷包括药物类似物，并能进行产物衍生化和流动化学放大。

另一种无金属可见光诱导的硒化螺环化反应采用N-芳基炔酰胺与二芳基二硒醚在蓝色LED照射下、乙腈溶剂中以分子氧为氧化剂进行。该方法以良好至优异产率合成多种取代的3-硒代螺[4,5]三烯酮。机理涉及硒自由基加成到炔键、分子内ipso-螺环化以及氧气参与的氧化过程。

Soni等人报道了使用fac-Ir(ppy)₃在CFL光（23 W）下通过光催化能量转移策略从噁二唑啉前体产生氮中心自由基。产生的氮自由基与单线态氧协同发生选择性ipso-加成到芳环，得到远程双官能化的螺咪唑啉产物。对照实验和DFT计算证实该过程通过能量转移途径而非电子转移进行。

3.2 氧杂螺环

氧杂螺环化合物是含有氧杂环的重要结构单元，用于开发新型分子框架和治疗剂。Manna等人报道了在蓝色LED照射下，使用Ru(bpy)₃(PF₆)₂光催化剂和过硫酸钾（K₂S₂O₈）氧化剂，通过炔烃的ipso-环化合成氧杂螺环化合物。该方法具有优异的化学选择性和广泛的官能团耐受性，并实现了从三羰基化起始物到单羰基化产物的转化，而这一转化难以通过传统方法实现。

Manna等人于2023年报道了使用钌光催化剂和高价碘试剂，在CFL光照射下，通过自由基加成级联环化过程实现活化炔烃与硼酸的双官能化，得到氧杂螺环骨架。机理涉及苯并碘氧杂环自由基与烷基硼酸反应生成烷基自由基，区域选择性加成到活化炔烃形成乙烯基自由基，随后发生分子内ipso-环化，经氧化和羟基捕获得到螺内酯产物。

Murray等人描述了使用Ir(III)光敏剂在蓝色LED照射下促进的分子间交叉[2+2]环加成反应。外环亚芳基氧杂环丁烷、氮杂环丁烷或环丁烷与缺电子烯烃反应，得到多取代的2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷和螺[3.3]庚烷。这些结构是药物化学中重要的生物电子等排体。机理和DFT计算表明反应通过三线态能量转移途径进行。

高效的蓝色LED诱导光化学反应在醌类与乙烯基重氮乙酸酯之间进行，合成了含有氧杂螺[4.5]癸烷骨架的螺环二氢呋喃。与典型的重氮光化学不同，该转化不通过乙烯基卡宾中间体，而是醌的三线态激发后发生能量转移至乙烯基重氮酯，形成双自由基中间体，脱去氮气后生成螺环产物。所得螺环可进一步发生张力释放和Br?nsted酸催化的重排，产生色烯衍生物。

可见光诱导的自由基级联环化策略被用于合成含氧杂环的螺稠合环戊喹啉酮。在fac-Ir(ppy)₃光催化剂和过氧化叔丁基（TBPB）引发剂存在下，N-（邻乙炔基芳基）丙烯酰胺或烯炔与1,4-二氧六环于蓝色LED照射下反应，经自由基生成、区域选择性加成和6-exo-dig/5-endo-trig顺序环化得到螺稠合喹啉衍生物。多种氧杂环如二氧六环、噁烷、四氢呋喃和苯并呋喃均能有效参与反应。

3.3 氮杂-氧杂螺环

可见光介导的糖基咪酸酯β-C(sp³)–H胺化反应被开发用于合成噁唑啉稠合和螺双环糖。反应在蓝色LED照射下通过形成咪酸酯氮中心自由基，随后发生分子内1,5-氢原子转移（1,5-HAT）和N─C键形成，构建具有季碳中心的构象受限双环结构。该方法无需金属，官能团耐受性好，产物可作为糖基供体用于β-甘露糖苷的合成。

蒽醌作为光催化剂、甲基硫代乙醇酸酯作为HAT催化剂，在蓝色LED照射和氧气作为唯一氧化剂的条件下，由2-酰胺化乙炔醇合成N,O-螺环。反应机理涉及酰胺基自由基的生成、分子内加成到炔键、氧气捕获形成过氧自由基，随后经质子化、O─O键断裂、氧化、烯醇异构化和分子内羟基环化得到目标产物。该方法无金属且温和，适用于天然产物和药物分子的后期修饰。

红光介导的光催化方法使用[nPr-DMQA⁺]光催化剂和Umemoto试剂作为CF₃源，使吲哚衍生物发生三氟甲基化、脱芳构化和分子内环化，以中等至高产率和优异的非对映选择性得到含CF₃的3,3-螺环吲哚啉。该红光驱动方案具有可放大性和高效性，可用于合成具有生物学意义的螺化合物。

玫瑰红作为有机光氧化还原催化剂，在蓝色LED照射和室温下由醌与乙烯基叠氮化物通过螺环化反应合成1-氧杂-4-氮杂-螺噁唑啉。反应通过自由基途径进行，激发态醌与乙烯基叠氮反应生成亚胺自由基中间体，随后发生螺环化。该方案以良好至优异产率（最高约95%）获得螺噁唑啉衍生物，底物范围广，并具有大规模合成潜力。

2025年Yan等人报道了aza-Norrish–Yang型可见光介导环化反应，利用噻吨酮作为光催化剂，在385 nm紫色LED照射下，以苄氧基环磺酰亚胺为底物，通过亲核取代、加成和消除途径快速合成螺异噻唑。机理研究包括DFT计算、对照实验、动力学研究和氘标记实验，证实了经由能量转移催化的立体选择性光化学途径。

4 结论

具有独特季碳的螺环骨架广泛存在于已批准药物、天然产物和农用化学品中。其引人注目的三维结构可通过降低与靶标结合时的构象熵增强生物活性，并改善药代动力学和水溶性。尽管在螺环构筑单元构建方面已取得显著进展，仍需要可持续、直接、催化的合成途径。在此背景下，可见光介导的转化已成为在温和条件下快速构建多样化螺环结构的强大且环境友好的工具。光化学反应的持续进步预计将为杂螺环化合物的制备提供新机遇，并进一步扩展其在材料和制药科学中的应用。

可见光光化学反应已被认为是合成结构复杂杂螺环化合物的强有力且可持续的策略。未来的研究预计将聚焦于设计更高效、更环保的光催化体系，特别是基于无金属、廉价的有机染料和氧化剂。宽泛的底物范围和改善的官能团耐受性将有助于构建更多样化的官能化杂螺环骨架。需要更多关注将可见光光催化与串联及级联反应相结合，从而以最少步骤、高产率快速获得螺环化合物。对映选择性光化学反应的发展也将为制备具有显著生物学潜力的手性螺环化合物提供宝贵途径。涉及非均相可回收光催化剂、电光催化和双催化策略的新兴方法有望提高反应可持续性、催化剂回收率和整体过程效率。此外，AI辅助反应优化、计算机理研究和机器学习指导的催化剂设计可能为反应途径提供更深入的见解，从而改善选择性、产率和反应可预测性。光化学反应在天然产物及生物活性分子后期官能化中的应用将增强其在药物化学中的相关性。连续流技术和大规模光化学反应器的进展也将促进工业应用。然而，光催化剂稳定性、光催化剂失活、光穿透有限以及机理复杂性等若干挑战仍需进一步关注。