《Nature Genetics》：Contribution of copy number variants to schizophrenia in East Asian populations
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既往关于精神分裂症相关罕见拷贝数变异（copy number variant，CNV）的研究主要关注欧洲（European，EUR）祖源人群。研究人员报告了一项东亚（East Asian，EAS）人群中精神分裂症罕见CNV研究，包含20,903例病例与23,2
既往关于精神分裂症相关罕见拷贝数变异（copy number variant，CNV）的研究主要关注欧洲（European，EUR）祖源人群。研究人员报告了一项东亚（East Asian，EAS）人群中精神分裂症罕见CNV研究，包含20,903例病例与23,258例对照。研究人员观察到EAS病例的全基因组罕见CNV负担显著高于对照。跨人群比较显示，罕见CNV对精神分裂症风险的影响大体一致。在EAS样本中，研究人员鉴定出9个全基因组显著的精神分裂症相关罕见CNV位点。与EUR数据荟萃分析后得到14个显著位点，其中8个位点首次达到全基因组显著性。这14个位点内基因对其他（other CNV loci）位点基因表现出更强的功能缺失（loss-of-function，LoF）不耐受性。EAS人群中新发现的精神分裂症相关罕见CNV在EAS中的携带率高于EUR人群（0.38%对0.0017%）。总体而言，该研究强调提升人群多样性对完整刻画精神分裂症遗传基础的重要性。
研究背景方面，拷贝数变异（CNV）是可重复或缺失的DNA片段，是造成基因组变异并关联基因表达、表型变异与疾病易感性的重要结构变异类型。大型遗传学研究已确立罕见CNV在精神分裂症病因中的作用，先前里程碑式精神病学基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）研究纳入41,321人，鉴定8个精神分裂症相关罕见CNV，优势比（odds ratio，OR）可达3.8至67.7。然而，精神分裂症相关CNV大规模研究长期以EUR人群为主，祖源多样性不足限制了对在EUR中罕见、在其他人群中较频发的变异的发现，例如东亚（EAS）人群全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）曾发现CACNA2D2所在位点在EUR低频但在EAS高60倍。因此，研究人员开展迄今最大规模EAS人群精神分裂症罕见CNV分析，以弥补非欧人群证据缺口。该论文发表于《Nature Genetics》。
关键方法方面，研究人员整合15个EAS样本共51,667人，经统一质控后保留44,161人（20,903病例、23,258对照）；EUR对照数据来自已发表PGC CNV研究34,257人。CNV呼叫采用PennCNV与iPattern双算法一致调用，保留长度≥20 kb、≥15个探针、人群频率<1%的高置信罕见CNV。关联分析使用REGENIE做基因水平检验，混合效应模型评估全基因组CNV负担，METAL做样本量加权固定效应荟萃分析，PRS-CS基于EAS GWAS汇总统计计算多基因风险评分（polygenic risk score，PRS），并用GATK-gCNV与微滴数字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）验证。
研究结果方面，Study participants小节说明研究人员汇总15个EAS精神分裂症样本，经协调与严格QC后，20,903例病例和23,258例对照进入下游分析，并引入34,257名EUR个体作跨人群比较。Rare CNV calling and QC小节说明通过PennCNV与iPattern统一流程得到58,536个高质量罕见CNV；EAS中位CNV长度与每携带者CNV数低于EUR，反映芯片对非EUR检测敏感性较差。Genome-wide rare CNV burden in the EAS samples小节说明逻辑混合模型显示，基因内罕见CNV总时长、个数及受影响基因数均与精神分裂症显著相关，删除型强于重复型；EAS与EUR负担效应相似；排除已知位点后信号仍显著，提示尚有未发掘位点；大缺失（>500 kb）携带者PRS更低，罕见CNV负担在校正PRS后仍显著并存在微小交互。Gene-level rare CNV associations in EAS populations小节说明基因水平分析得到87个显著罕见CNV基因，聚为9个EAS全基因组显著位点，其中8p21.3、11q13.1、19p13.3、19q13.42为EUR未报道新位点，其12个基因在EAS携带率0.38%远高于EUR的0.0017%。Cross-population comparison of CNV effects on schizophrenia小节说明31个EUR位点中24个在两群体均有足够携带者，OR方向大体一致且无显著异质性，证明精神分裂症罕见CNV效应跨人群稳定。Meta-analysis of rare CNV associations across EAS and EUR populations小节说明EAS+EUR荟萃分析鉴定14个显著位点、155个基因，8个为新位点，并经多平台与WES/ddPCR验证；新位点若要在EUR检出需超400,000病例才达80%功效。Schizophrenia-associated rare CNVs are under strong evolutionary constraint across populations小节说明155个显著位点基因富集LoF不耐受（pLI>0.9）基因，平均pLI 0.28高于其他基因0.17，EAS与EUR在约束基因上的CNV负担均显著且无明显差异。
讨论部分总结指出，研究凭借20,903例EAS病例和23,258例对照，联合EUR后新增8个全基因组显著CNV位点，已知位点增至15个；四个新位点由EAS高携带率驱动，EUR中需超大样本才能发现，凸显增加祖源多样性价值。研究人员还指出阵列芯片偏欧设计、低频CNV功率有限、对照异质性与年龄缺失等局限。
研究结论部分翻译如下：研究人员开展了EAS祖源参与者中总计20,903例病例与23,258例对照的精神分裂症罕见CNV大规模研究。当该样本与34,257名EUR祖源个体合并时，研究人员鉴定出8个新的全基因组显著精神分裂症相关罕见CNV位点，使已知精神分裂症相关罕见CNV位点总数增至15个。其中8p21.3、19p13.3、11q13.1和19q13.42四个新位点主要由EAS人群中显著更高的携带率驱动。功效分析表明，在平衡病例对照设计中，假设跨祖源效应量一致，要在EUR人群中检出这些位点需超过400,000例精神分裂症病例才能达到80%功效。这凸显了在遗传研究中增加祖源多样性以完整捕获精神分裂症等复杂疾病遗传基础的重要性。分析还表明，罕见CNV对精神分裂症的影响在EAS与EUR间大体可比；全基因组罕见CNV负担两群体无显著差异；新CNV关联的发现主要由携带率差异而非效应量差异驱动。这与精神分裂症常见变异模式一致，支持EAS和EUR间广泛共享的精神分裂症遗传架构。该研究局限包括：多数基因分型芯片为EUR设计，可能偏倚其他祖源CNV检测；尽管样本量大，对低频CNV统计功效仍有限，部分位点用Firth逻辑回归致效应量收缩；对照含筛查与人群队列异质；年龄未一致采集故未能校正。综上，该研究通过最大规模EAS人群罕见CNV分析提供新见解，证明纳入多样人群可发现EUR中心分析遗漏的新精神分裂症相关罕见CNV位点，拓宽基因组研究祖源代表性对阐明精神分裂症遗传基础至关重要。
