Teclistamab对比来那度胺-地塞米松治疗高危冒烟型多发性骨髓瘤：一项随机2期试验

《Nature Medicine》：Teclistamab versus lenalidomide-dexamethasone in high-risk smoldering multiple myeloma: a randomized phase 2 trial

　　

Teclistamab是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体，在复发性多发性骨髓瘤（MM）中显示出显著活性，尤其是在更早的治疗线中，并且在免疫功能更完善的高危冒烟型多发性骨髓瘤（HR-SMM）中可能具有更高的疗效。在随机2期ImmunoPRISM试验中，研究人员比较了固定疗程teclistamab与来那度胺-地塞米松（Rd）在HR-SMM中的疗效。在6例患者的安全性导入期之后，患者按2:1随机分配至teclistamab组或Rd组。主要终点是完全缓解（CR）率。截至2026年5月26日，共治疗59例患者——45例接受teclistamab，14例接受Rd。Teclistamab治疗使77.8%的患者达到CR，而Rd组为0%；teclistamab组82.2%的患者达到10^-5阈值的微小残留病（MRD）阴性。中位随访24.5个月时，teclistamab组的2年无进展生存率为92%，而Rd组为49%。总体上，与Rd相比，teclistamab组的缓解率、缓解持续时间和至疾病进展时间（TTP）均显著改善。teclistamab组的毒性包括1-2级细胞因子释放综合征，无神经毒性，且与Rd相比3级感染发生率未增加（20%对21%）。两组均无死亡事件。Teclistamab代表了一种针对HR-SMM的高度有效的免疫拦截策略。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05469893。

高危冒烟型多发性骨髓瘤（HR-SMM）是一种无症状浆细胞肿瘤，具有与多发性骨髓瘤（MM）共享的复发性基因组特征，并基于既定临床和基因组标准携带进展为显性MM的高风险。与晚期骨髓瘤相比，冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）通常肿瘤负荷更低、基因组结构更不复杂、免疫功能相对完整。既往标准是观察等待，尽管达雷妥尤单抗和来那度胺±地塞米松方案在前驱疾病中显示出临床获益，但深度缓解不足，患者仍会进展。Teclistamab作为一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性T细胞衔接器，已在复发/难治性MM（RRMM）中获批，但其在晚期疾病中的缓解持久性有限。研究人员假设，利用HR-SMM患者较低的肿瘤负荷和更完整的免疫系统，早期使用teclistamab可诱导深度缓解。为此，研究人员开展了随机2期ImmunoPRISM试验，比较固定疗程teclistamab与来那度胺-地塞米松（Rd）治疗HR-SMM的疗效与安全性。该研究发表于《Nature Medicine》。

研究人员在Dana-Farber癌症研究所、俄勒冈血液癌症研究所和Knight癌症研究所开展了这项多中心随机2期试验。患者按2:1随机分配至teclistamab组或Rd组，主要终点为完全缓解（CR）率。方法上，微小残留病（MRD）采用基于二代测序（NGS）的检测进行评估；相关分析包括对原发无应答者进行全基因组测序（WGS）、测定可溶性BCMA（sBCMA）浓度、循环肿瘤细胞（CTC）富集与计数，以及多参数流式细胞术检测残余浆细胞。这些方法用于探索缓解深度与耐药机制。

在结果方面，论文按以下小标题报告了主要发现。**患者分布与基线特征**：2023年4月15日至2025年7月3日期间共64例HR-SMM患者入组，59例完成至少1个周期治疗并纳入分析（teclistamab组45例，Rd组14例）。中位年龄65岁，39%为女性，中位骨髓浆细胞浸润为25%，44.1%存在高危细胞遗传学异常，基线特征在两组间均衡。**主要终点：CR率**：在中位随访24.5个月时，随机分配至teclistamab组的39例患者中有29例（74%）达到CR或更好，而Rd组无一例达到CR；若纳入安全性导入期患者，teclistamab治疗组45例中35例（77.8%）达到CR或更好。**次要疗效结局**：teclistamab组86.7%的患者达到≥非常好的部分缓解（VGPR），82.2%达到10^-5阈值的MRD阴性，77.8%达到10^-6阈值MRD阴性；中位无进展生存期（PFS）未达到，而Rd组为20.3个月，2年PFS率分别为92%和49%，风险比为0.15（P=0.007）。缓解持续时间亦显著延长，两组均无死亡事件。**次要安全性结局**：teclistamab组最常见的毒性为中性粒细胞减少（62%），细胞因子释放综合征（CRS）均为1-2级（71.1%），无免疫效应细胞相关神经毒性综合征或≥3级CRS；3级感染发生率与Rd组相当（20%对21%），未观察到≥4级感染或感染相关死亡。**残留疾病与teclistamab耐药的关联分析**：3例原发无应答者的WGS未发现BCMA突变、结构变异或缺失；基线sBCMA较低的患者更易获得深度缓解和MRD阴性；治疗期间CTC水平在teclistamab组显著下降，且深度缓解者CTC水平更低。持续MRD阳性患者异质性较高，包括原发耐药、仍在治疗中反应未完全成熟以及NGS检出残留亚克隆等情况。

讨论部分指出，teclistamab单药在HR-SMM中产生的深度缓解率优于既往报道的三药或四药方案以及后续线RRMM数据，且安全性可控，未观察到高等级CRS或神经毒性。原发无应答的机制尚不完全清楚，sBCMA可能部分影响反应深度，但不能完全解释原发耐药。研究结论认为，teclistamab在HR-SMM中可实现频繁的深度缓解和高MRD阴性率，表明早期BCMA靶向T细胞重定向在前驱疾病状态中具有高度活性，且无需联合治疗的额外负担。但需要更长随访来确定这些深度缓解和PFS改善能否转化为对症状性骨髓瘤进展的持久预防，当前随访期尚不能得出总生存或疾病根除的结论。未来研究需明确双特异性抗体如何整合到HR-SMM的风险适应性治疗策略中。