结合巨噬细胞效应的肿瘤时间演化的随机分析

《Mathematical Biosciences》：Stochastic analysis of temporal tumor evolution with macrophage effects

　　摘要
在本文中，我们研究了肿瘤与环境噪声相互作用下与巨噬细胞的动态行为。我们进行了随机分析，以探讨随机波动如何影响模型的动态。利用李雅普诺夫方法，我们证明了唯一正全局解的存在性，并推导出肿瘤细胞持续存在和灭绝的充分条件。通过数值模拟验证了这些理论结果，并展示了噪声与确定性系统相比的影响。这项研究为随机环境因素与肿瘤微环境之间的复杂相互作用提供了一些宝贵的见解，对治疗策略和癌症免疫疗法具有重要意义。

引言
实体肿瘤的进展在很大程度上取决于其微环境，尤其是免疫系统检测和限制癌症的能力。巨噬细胞根据其表型及其周围信号的不同，可以促进或阻碍癌症的进展[1],[2]。M1型巨噬细胞通过分泌诱导炎症的化学物质并针对参与癌症的细胞来参与免疫反应，而M2型巨噬细胞则通过免疫抑制和对血管及细胞组织的作用促进肿瘤进展[3],[4]。M2型巨噬细胞相对于M1型的优势在乳腺癌和肺癌中预示着较差的预后[5],[6],[7]。M1型巨噬细胞产生促炎细胞因子并对肿瘤具有细胞毒性作用；相反，M2型巨噬细胞通过抑制免疫系统、促进血管生成以及重塑肿瘤部分来帮助肿瘤生长[3],[4]。已经开发出数学模型来研究肿瘤与免疫系统之间的相互作用，现在包括了巨噬细胞极化的效应[8]。De Boer及其团队[9]和Owen与Sherratt[10]分别从3D情况和更简单的方式研究了巨噬细胞对肿瘤的影响，指出了趋化作用和免疫活动如何影响结果。Byrne等人[11]和Webb等人[12]提出的模型通过考虑工程化的巨噬细胞和肿瘤核心中的药物，发现了这些因素如何影响肿瘤生长和治疗结果，尤其是与组织异质性相关的情况。

近年来，建模研究强调了M1型和M2型巨噬细胞在肿瘤发展中所扮演的特定角色。Den Breems和Eftimie[13]报告了一个模型，突出了不同淋巴细胞和巨噬细胞状态的作用，表明从M1型向M2型的极化会破坏肿瘤控制。Eftimie和Hamam[14]指出，M1/Th1型的免疫谱型可以消灭肿瘤，而M2/Th2型的反应则会导致肿瘤进展或复发。总之，正如之前的研究所示，Eftimie[15]设计的包含溶瘤病毒治疗的模型支持了平衡M1型和M2型免疫可以改善患者预后并帮助克服疾病的观点。

Shu等人[16]提出的模型在一个简化且可预测的框架下描述了肿瘤细胞与M1型和M2型巨噬细胞之间的相互作用。为了研究巨噬细胞的功能，我们采用了广泛使用的M1/M2二分法，将巨噬细胞分为两个极端。尽管这种方法代表了体内连续状态的简化模型[17],[18]，但它为本研究中的初步表征提供了一个有用的框架。研究人员确定了三种不同的肿瘤生长情况：免疫系统清除肿瘤、免疫细胞与癌症之间的稳定共存，以及以复发和消退周期为特征的持续振荡动态。他们认为，巨噬细胞极化状态的小变化可能引发重大的动态转变。根据他们的研究，肿瘤结果对免疫系统的活性，特别是巨噬细胞功能的变化非常敏感。

然而，像[16]这样的确定性模型并未考虑到生物系统固有的随机过程，例如不可预测的细胞诞生和死亡事件、来自细胞因子水平和氧合等环境噪声，以及导致高度变异反应的极化巨噬细胞中的随机基因调控[19]。通过随机建模，将随机性对生物系统的影响整合到模型动态中[20]。Kuznetsov和Taylor[22]以及d’Onofrio等人[23]的研究表明，噪声诱导的现象可能触发肿瘤灭绝或带来确定性方法无法预测的疾病转变。最近，一些研究人员决定在肿瘤-免疫模型中加入随机性，以发现这些变化如何影响治疗效果[24],[25]，尽管这些研究通常不直接关注巨噬细胞的细分。

在这一领域已经取得了一些进展。Amilo等人[26]研究了一个基于分数框架的肺癌-巨噬细胞系统，揭示了记忆特性和分数阶动态在稳定性中的作用。在他们的论文[27]中，Dehingia和Boulaaras使用Caputo分数微分算子来研究肿瘤和巨噬细胞之间的动态，并关注了记忆衰减和免疫系统过饱和在这些动态中的作用。尽管如此，这些模型仍然是以确定性方式制定的，并没有直接包含随机噪声。此外，Wang等人[29]开发了一个将高斯白噪声纳入细胞毒性T细胞招募的随机免疫模型。最近，Ben Lahbib等人[30]研究了癌相关成纤维细胞（CAFs）、T细胞和癌细胞之间相互作用的确定性和随机动态行为。根据该模型，噪声可能会破坏肿瘤控制或诱导肿瘤消除，但未考虑M1型和M2型巨噬细胞之间的转换。因此，在这个背景下，创建一个能够跟踪肿瘤在M1型和M2型巨噬细胞影响下演变的随机模型非常重要。有了这样的模型，我们可以尝试解释肿瘤生长的一些变化、巨噬细胞对癌细胞的作用及其转换，并更好地理解偶然性在肿瘤灭绝、复发发生和免疫逃逸中的作用。通过将随机性纳入系统，模型可以展示小变化如何有助于或阻碍疾病控制[31]，这对于制定免疫疗法和患者治疗计划具有重要意义[32],[33]。

本研究试图通过将随机扰动引入Shu等人[16]的确定性模型来满足这一需求。我们研究了在已知会触发肿瘤-巨噬细胞相互作用分岔、振荡或稳态的参数值下，随机过程中的随机效应如何改变系统的行为。借助模拟和数学模型，我们探讨了免疫系统中的噪声如何影响肿瘤存活、肿瘤被破坏的机会以及巨噬细胞的行为。通过这项研究，我们提供了肿瘤与免疫系统之间相互作用的详细且生物学上正确的视图，以及未来癌症免疫学中概率建模的方法。

模型构建
数学建模一直是说明肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）[34]之间相互作用、研究癌症进展以及预测和制定适当临床和治疗策略的最强大方法之一。Shu等人[16]开发了一个确定性模型，用于描述肿瘤细胞T(t)、抗肿瘤巨噬细胞M1(t)和促肿瘤巨噬细胞M2(t)的时间动态。我们有以下常微分方程系统：

随机肿瘤-巨噬细胞系统的动态分析
在本节中，我们将通过证明随机系统(2)的唯一解的正性开始我们的动态分析。

数值研究及讨论
在本节中，我们使用数值模拟来支持和说明理论发现。随机肿瘤-巨噬细胞模型(2)的离散化采用Milstein高阶方案实现。离散化后的系统可以表示如下：

结论与展望
在本文中，我们开发并分析了一个包含乘性高斯白噪声的随机肿瘤-巨噬细胞模型，以捕捉肿瘤微环境中的随机波动。我们证明了全局正解的存在性和唯一性，并推导出了肿瘤灭绝的充分条件以及唯一遍历平稳分布的存在条件。我们的结果表明，环境噪声可以显著改变肿瘤动态：当噪声强度...

未引用的参考文献[21],[28],[40],[48],[49]

CRedI作者贡献声明
Abdelaziz Ben Lahbib：概念化、数据整理、形式分析、方法论、软件开发、验证、可视化、初稿撰写；Lahcen Azrar：撰写 - 审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、项目管理、方法论、研究、资金获取、形式分析、概念化；Ateq Ahmed AlGhamedi：形式分析、资金获取、项目管理、监督、验证、撰写 - 审稿与编辑。

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢
作者衷心感谢沙特阿拉伯吉达King Abdulaziz大学的科学研究系（DSR）在项目编号(IPP: 1021-130-2026)下的资助，以及提供的技术支持。

Abdelaziz Ben Lahbib | Lahcen Azrar | Ateq Ahmed AlGhamedi
摩洛哥拉巴特Mohammed V大学应用数学与信息学系STIS研究中心