年龄结构化病毒感染的数学建模：整合病毒-细胞间传播与细胞间直接传播

《Mathematical Biosciences》：Mathematical Modeling of Age-Structured Viral Infections: Integrating Virus-to-Cell and Direct Cell Transmission

　　

摘要：病毒感染动力学受病毒颗粒成熟年龄与多条传播途径的共同影响。我们建立了一个新颖的年龄结构偏微分方程模型，统一了病毒-细胞传播与直接的细胞-细胞传播，并以感染年龄为自变量追踪病毒密度，其发生率函数采用一般非线性形式。我们建立了模型适定性与全局紧致吸引子的存在性。显式的基本再生数??起到尖锐阈值的作用：当??<1时，无感染平衡点是全局渐近稳定的；当??>1时，存在唯一的感染稳态，且在发生率函数满足比例条件下，被证明是全局稳定的。该结论通过构造Lyapunov泛函并结合持久性理论加以证明。本文框架阐明了年龄结构与双传播途径如何共同决定感染结局，为评估旨在破坏病毒持久存在的策略（如疫苗或抗病毒疗法）提供了理论依据。

引言：病毒是地球上普遍存在的生物实体，可感染所有细胞形式的生命，包括真核生物和原核生物，在宿主体内引发从轻微到致命的疾病，甚至参与致癌过程[1]。它们不仅存在于宿主体内，还广泛分布于土壤、空气和水体中。病毒研究对于理解其复制机制、致病机理以及疫苗、诊断技术和抗病毒药物的开发至关重要。此外，病毒在分子生物学和医学研究中发挥重要作用，包括基因治疗、蛋白质生产与抗肿瘤治疗[2]。尽管许多病毒对人类、动物和植物健康构成威胁，其他病毒也具有有益用途，如噬菌体分型、酶生产和害虫防治[3]。随着研究的进展，病毒学在医学、农业和生物技术方面展现出广阔的应用前景。因此，病毒如同一把双刃剑——其正面或负面影响根本上取决于人类如何加以利用。为充分发挥其潜在益处并有效减轻其威胁，深入开展科学研究并全面理解病毒势在必行。

为探究病毒感染的内在机制，必须系统分析病毒-宿主相互作用参数如何调控感染进程。宿主细胞增殖、持续病毒复制与宿主免疫应答之间的动态博弈表现出复杂的多因素非线性特征。因此，数学建模已成为全面阐明病毒特性与宿主因素如何影响治疗结局的重要工具[4]。

病毒复制周期包括七个阶段[5]：吸附、进入、转录、翻译、复制、组装和释放。在本研究领域，大量研究建立在Perelson等人[6]和Bonhoeffer等人[7]的开创性工作基础之上，他们首次识别出未感染靶细胞(U)、感染靶细胞(I)和游离病毒颗粒(V)作为三个关键组分，建立了三维常微分方程模型。在后续描述中，我们将始终使用U表示未感染细胞，I表示感染细胞，V表示游离病毒颗粒。后续研究者通过引入各种影响因素对这些模型进行完善和改进，作出了重大贡献。

此外，由于病毒感染周期反映了随感染时长（"年龄"）的变化，通常采用年龄结构模型：
?v(t,a)/?t + ?v(t,a)/?a = -μ(a)v(t,a), v(t,0) = G(U(t), V(t)), v(0,a) = v?(a)。
其中v(t,a)表示时刻t、感染年龄为a时的病毒密度；μ(a)表示依赖于年龄的病毒清除/死亡率（反映自然降解与免疫介导清除的综合效应）；v(t,0)表示时刻t由游离病毒V(t)与未感染细胞U(t)之间的感染过程G(U(t), V(t))产生的新病毒颗粒；v?(a)则指定了初始感染密度分布。在模型(1.1)中，游离病毒颗粒总数通过对所有感染年龄积分得到：V(t) = ∫?^∞ v(t,a) da。

Huang等人[8]研究了质量作用感染动力学G(U(t),V(t)) = βU(t)V(t)，推导了关于全局稳定性和敏感性的结果。Duan和Yuan[9]考察了饱和感染率G(U(t),V(t)) = βU(t)V(t)/(1+mV(t))及其免疫效应，确定了全局稳定性的关键阈值参数。Wang等人[10]分析了Holling III型功能响应模型的全局动力学与Hopf分岔，而Zhang和Liu[11]研究了比率依赖的Michaelis-Menten动力学G(U(t),V(t)) = aU(t)/(mV(t)+U(t))，运用积分半群理论确定Hopf分岔阈值。此外，Yuan和Fu[12]以及Wang等人[13]从不同角度研究了一般感染项G(U(t),V(t))，建立了全面的全局动力学。

值得注意的是，感染过程可能同时涉及病毒-细胞和细胞-细胞传播[14]。Qin等人[15]和Wang等人[16]将系统(1.1)修改为：
?v(t,a)/?t + ?v(t,a)/?a = -μ(a)v(t,a), v(t,0) = β?U(t)V(t) + β?U(t)I(t), v(0,a) = v?(a)。
其中新感染既来自游离病毒也来自感染细胞。这自然地推广到考虑Holling II型或Beddington-DeAngelis泛函等多样化感染过程。Li等人[17],[18]提出了一种广义表述：v(t,0) = φ(U(t),V(t)) + ψ(U(t),I(t))，分析了全局吸引子与一致持久性。Yang等人[19]发展了一个包含病毒-细胞和细胞-细胞两条传播途径的分布时滞病毒感染模型。此外，研究[20],[21],[22],[23]为建模多样化感染过程和剖析持久性特征提供了新的见解与方法。

受上述文献启发，我们研究了一个感染过程可能同时涉及病毒-细胞和细胞-细胞传播的年龄结构模型：
?v(t,a)/?t + ?v(t,a)/?a = -μ(a)v(t,a), v(t,0) = ??(U(t))I(t) + ??(U(t))V(t), v(0,a) = v?(a)。
此处，??, i=1,2 为连续可微函数，其中??(U(t))I(t)表示通过细胞-细胞传播产生的年龄为0的病毒颗粒，而??(U(t))V(t)表示由病毒感染细胞产生的年龄为0的病毒颗粒。我们施加如下假设：
(A1) 对i=1,2，??(U)局部Lipschitz连续，??(0)=0，且d??(U)/dU > 0；
(A2) μ(a) ∈ L∞，满足 inf_{a∈[0,∞)} μ(a) = μ? > 0，且v? ∈ L1?。

对于涉及生长、死亡和感染过程的未感染宿主细胞状态方程，我们采用文献[16],[24],[25]中常用的线性生长和死亡框架：
U'(t) [宿主体群导数] = b - dU(t) [生长-死亡过程] - ??(U(t))I(t) [细胞-细胞感染] - ??(U(t))V(t) [病毒-细胞感染]。

接下来，我们考虑如何对游离病毒颗粒和感染细胞的状态进行建模。遵循文献[13],[26],[27]的方法，我们构建感染宿主与游离病毒模型。基于病毒感染的七个阶段[5]，我们将它们归为两种状态：(1)感染细胞内的病毒和(2)感染细胞外的病毒（即游离病毒颗粒）。感染宿主后，病毒在宿主细胞内复制增殖，直到宿主细胞裂解释放游离病毒颗粒。我们将病毒在宿主内的停留时间记为τ。因此，病毒在感染细胞内的年龄a ∈ [0, τ]，在感染细胞外时a ∈ [τ, ∞)。因此，时刻t宿主细胞内病毒数E(t)与游离病毒颗粒数V(t)满足下列方程：
E(t) = ∫?^τ v(t,a) da, V(t) = ∫_τ^∞ v(t,a) da。

另一方面，对a ∈ [0, τ]，病毒位于感染宿主细胞内。假设每个感染细胞内平均含有k?1个病毒颗粒，比例常数k反映病毒在细胞内的复制效率。该假设在病毒动力学模型中较为常用（例如[13],[26],[27]），使我们能够将感染细胞数I(t)与细胞内病毒总量E(t)联系起来。因此，
I(t) = kE(t) = k∫?^τ v(t,a) da。

尽管上述研究已显著推进该领域，但对同时纳入两条传播途径一般形式的年龄结构模型的全面分析仍然有限。特别地，病毒成熟年龄与双感染途径对感染稳态全局稳定性的联合影响尚未得到充分理解，然而这对预测长期感染结局和设计干预措施至关重要。为弥补这一空白，我们提出了一个统一模型，推广了先前的工作。我们的主要目标为：(i) 建立系统的适定性与基本动力学性质；(ii) 推导一个决定感染命运的关键阈值参数??；(iii) 为无病状态与持久感染状态建立严格的全局稳定性判据。该模型表述如下：
U'(t) = b - dU(t) - ??(U(t))I(t) - ??(U(t))V(t),
(?_t + ?_a)v(t,a) = -μ(a)v(t,a),
I(t) = k∫?^τ v(t,a) da,
V(t) = ∫_τ^∞ v(t,a) da,
v(t,0) = ??(U(t))I(t) + ??(U(t))V(t),
v(0,a) = v?(a) ∈ L1?(0,+∞), U(0) = U?。
该模型结构见图1。

后续章节结构如下：在第2节中，我们证明系统(1.6)存在唯一的全局解。此外，解产生一个解半流，且该半流具有全局紧致吸引子。在第3节中，我们推导基本再生数??的解析表达式，并证明当??<1时无感染平衡点E?(b/d, 0)是全局渐近稳定的。反之，当??>1时，存在唯一的正平衡点（感染稳态）E*=(U*, v*(a))，且是局部渐近稳定的。在第4节中，我们将初始条件空间分解为：?? = ??? ⊕ ???。此外我们证明当??>1时，解半流Φ(t)是一致的ρ-持久的。在第5节中，我们构造Lyapunov函数证明全轨道模型中正平衡点是全局渐近稳定的。结合一致ρ-持久性下紧致吸引子空间的分解，我们建立了系统(1.6)正平衡点的全局渐近稳定性。最后，我们在第6节中进行了讨论与总结。

适定性与紧致吸引子
为便于后续分析的符号表示，我们定义：
Π(a) = exp(-∫?^a μ(s) ds), v_b(t) = ??(U(t))I(t) + ??(U(t))V(t)。
利用年龄结构系统的标准方法，我们得到：
v(t,a) = {v_b(t-a)Π(a), t > a ≥ 0; v?(a-t)Π(a)/Π(a-t), 0 ≤ t < a}。
因此，感染相关量可表示为：
I(t) = ∫?^τ v(t,a) da = {k∫?^τ v_b(t-a)Π(a) da, t ∈ [τ,∞), a ∈ [0,τ]; k∫?^t v_b(t-a)Π(a) da + k∫_t^τ v?(a-t)Π(a)/Π(a-t) da, t ∈ [0,τ], a ∈ [0,τ]。
V(t) = ∫_τ^∞ v(t,a) da = {∫_τ^∞ v?(a-t)Π(a)/Π(a-t) da, t ∈ [0,τ], a ∈ [τ,∞); ∫_τ^t v_b(t-a)Π(a) da + ∫_t^∞ v?(a-t)Π(a)/Π(a-t) da, t ∈ [τ,∞), a...

基本再生数与稳定性
由于后续分析聚焦于解的渐近动力学，我们可以将注意力集中于t > τ时系统(1.6)的行为。因此，模型(2.5)可改写为：
U'(t) = b - dU(t) - ??(U(t))I(t) - ??(U(t))V(t),
v(t,a) = {v_b(t-a)Π(a), t > a ≥ 0; v?(a-t)Π(a)/Π(a-t), 0 ≤ t < a},
I(t) = k∫?^τ v_b(t-a)Π(a) da,
V(t) = ∫_τ^t v_b(t-a)Π(a) da + ∫_t^∞ v?(a-t)Π(a)/Π(a-t) da,
v_b(t) = ??(U(t))I(t) + ??(U(t))V(t)。
显然可验证系统(3.1)总存在一个无感染稳态E?=(b/d, 0)。

初始条件的空间分解
我们现在考察满足I(t)=V(t)=0的初始条件v?(a)。基于I和V的定义式(2.2)-(2.3)，我们可以将它们改写为：
I(t) = {k∫_{t-τ}^t [??(U(s))I(s)+??(U(s))V(s)]Π(t-s) ds, t > τ; k∫?^t [??(U(s))I(s)+??(U(s))V(s)]Π(t-s) ds + k∫?^{τ-t} v?(s)Π(t+s)/Π(s) ds, t < τ,
V(t) = {∫_{τ-t}^∞ v?(s)Π(t+s)/Π(s) ds, t < τ; ∫?^{t-τ} [??(U(s))I(s)+??(U(s))V(s)]Π(t-s) ds + ∫?^∞ v?(s)Π(s+t)/Π(s) ds, t > τ。
考虑空间
??? = {(U, v?(a)) ∈ ?? | ∫?^∞ ∫?^∞ v?(a)Π(t+a)/Π(a) da dt = 0}。
在该空间中我们有：∫?^∞ ∫?^∞ v?(a)Π(t+a)/Π(a) da dt = 0。对于...

全轨迹方程分析
由定理4.5，全轨迹方程如下：
U'(t) = b - dU(t) - ??(U(t))I(t) - ??(U(t))V(t),
v(t,a) = [??(U(t-a))I(t-a) + ??(U(t-a))V(t-a)]Π(a),
I(t) = k∫?^τ v(t,a) da,
V(t) = ∫_τ^∞ v(t,a) da。
显然可验证当??>1时，系统(5.1)存在一个正平衡点，这与定理3.3的结果一致。具体而言，该平衡点满足：
b - dU* - ??(U*)I* - ??(U*)V* = 0,
v*(a) = Π(a)[??(U*)I* + ??(U*)V*],
I* = k[??(U*)I* + ??(U*)V*]∫?^τ Π(a) da,
V* = [??(U*)I* + ??(U*)V*]∫_τ^∞ Π(a) da。
引理5.1 对任意...

讨论与结论
本研究发展并严格分析了一个新颖的年龄结构积分-微分方程模型，该模型统一了病毒感染中的两条基本传播途径：病毒-细胞传播与直接的细胞-细胞传播。通过显式追踪病毒成熟过程，该框架推进了宿主内病毒动力学的数学工具箱。

我们的主要贡献兼具理论与应用价值。首先，我们建立了系统的数学适定性，证明了...

伦理批准：不适用。
数据可用性：本研究未生成或分析任何数据集，因此数据共享不适用。
CRediT作者贡献声明：Zizi Wang：写作—审阅与编辑、写作—初稿、软件、形式分析。
利益冲突声明：作者声明无已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
致谢：作者衷心感谢编辑和两位匿名审稿人对本手稿提出的宝贵意见与建议。他们的深刻见解和建设性反馈极大地帮助我们提升了本工作的质量和呈现水平，使其更加严谨和完整。
Zizi Wang，温州大学数学与物理学院，中国温州325035