儿童心血管-肾脏-代谢疾病相关性状的蛋白质组学特征可预测成人疾病结局

《Nature Metabolism》：Paediatric proteomic signatures of cardiometabolic disease-associated traits predict adult disease outcomes

　　

尽管心血管-肾脏-代谢疾病(CKMD)的最早病理征象在20岁前出现，当前基于成人的风险阈值无法识别相当比例的高危儿童。随着儿童肥胖增加，早期敏感检测CKMD风险对及时干预至关重要。研究人员将跨越肝脏、脂肪、血管和糖代谢异常的25个CKMD表型与273名西班牙裔或拉丁裔儿童及青少年（13.1±2.7岁；53%女性）的循环蛋白质组关联。此处研究人员显示，儿童CKMD的蛋白质组特征与成人临床CKMD结局强相关。在来自同一社区的685名成人以及英国生物样本库(UK Biobank)的28,256名成人中，研究人员观察到儿童与成人CKMD表型-蛋白质组关系高度一致，涉及胰岛β细胞健康与胰岛素敏感性、肝脏稳态、炎症和胆固醇代谢。许多与儿童CKMD相关的蛋白在成人GLP-1RA治疗中可改变，并与CKMD遗传易感性相关。这些发现支持CKMD疾病易感性的早期起源嵌入儿童人类蛋白质组，强调在临床表现前很久即开展精准预防以阻止代谢疾病的价值。

研究背景方面，心血管-肾脏-代谢疾病（CKMD）的最早病理改变可在20岁前出现，但当前预防体系以成人为主，基于成人阈值会漏掉大量高危儿童；儿童中即使指标处于“正常”范围，也与成人CKMD相关，且空腹血糖等成人筛查手段在儿童中可漏掉多达70%的糖代谢异常。因此，研究人员需要寻找可在儿童期识别、与成人长期结局相关且可干预的分子标志物。该研究发表于《Nature Metabolism》，核心目标是用循环蛋白质组刻画儿童期CKMD易感状态，并证明其可预测成人CKMD结局。

主要关键技术方法包括：依托美国墨西哥边境卡梅伦县西班牙裔或拉丁裔人群建立的Border Health Research Cohort（BHRC），纳入273名8至17岁儿童青少年进行Olink Explore HT循环蛋白质组检测；以同一社区494名成人作内部验证，以UK Biobank中28,256名成人作外部纵向验证；采用线性混合模型做单表型-蛋白关联，主成分分析（PCA）与varimax旋转提取儿童CKMD表型潜在因子（LF），再用LASSO回归构建多蛋白签名；利用STEP 1司美格鲁肽随机临床试验蛋白数据评估可修饰性；基于已发表GWAS构建蛋白遗传仪器，开展蛋白全关联研究（PWAS）检验潜在因果关联；并借用瑞典BAMSE纵向队列4至24岁蛋白轨迹分析发育异质性。

结果与结论如下。Characteristics of paediatric and adult samples for single-trait analyses部分，研究人员描述BHRC儿童与成人高肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压负担，并建立后续分析基础。Characterizing the paediatric CKMD proteome部分，单表型分析发现1,064个蛋白与至少1个CKMD表型相关、2,916个蛋白-表型关联显著，65个蛋白跨至少4个域一致相关；功能上涵盖β细胞功能、胰岛素敏感性、肝脏代谢、炎症、胆固醇代谢，如C-peptide、chromogranin B（CHGB）、GUSB、IGFBP1/2、GPD1、ALDH1A1、LEP、FABP4、RARRES2等。Similarities between the paediatric and adult CKMD proteome部分，在685名BHRC成人中，2,916个儿童显著关联里有1,877个在成人中显著且方向一致，脂肪域r=0.61、肝脏域r=0.69，说明儿童-成人CKMD蛋白质组关系高度保守。Generating a paediatric proteomic signature of CKMD部分，PCA提取6个正交LF：促炎肥胖、肝脏脂肪与纤维化、胆固醇、血压、肾功能、胰岛素抵抗；LASSO模型交叉验证R²从LF4的0.072到LF2的0.560不等。Paediatric CKMD proteomic signatures identify adults with susceptibility to clinical CKMD部分，将儿童来源LF蛋白签名用于UK Biobank，发现促炎肥胖、肝脏脂肪与纤维化、胰岛素抵抗签名越高，成人全因死亡、2型糖尿病（T2D）、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、脂肪肝风险越高；胆固醇LF因儿童期高值较有利，在成人呈保护方向。Modifiability of proteins associated with paediatric CKMD traits during GLP-1RA therapy in adults部分，把1,032个CKMD相关蛋白对接STEP 1司美格鲁肽数据，与不良CKMD相关的LEP、FABP4、CES1、ACY1等治疗后下降，SHBG、IGFBP2等有利蛋白上升，Fisher检验P<2.2×10^?16。Genetic liability of the dynamic paediatric CKMD proteome is linked to lifetime CKMD部分，将131个“儿童相关+GLP-1RA可变+有遗传预测模型”的蛋白做PWAS，发现SLIT2、SCG3、SERPINE1、NCAN、INHBC、TIMP4、APOH等与BMI、T2D、心梗、肾功、MASLD等成人CKMD结局存在遗传层面支持。Early developmental variation in a shared paediatric–adult CKMD proteome部分，BAMSE数据显示许多CKMD相关蛋白在4至24岁间变异主要由非年龄、非性别因素解释，且其中部分蛋白可被GLP-1RA改变，提示可修饰空间。

讨论部分总结：标准儿童CKMD筛查常依赖肥胖触发，且血压、血脂干预阈值比成人宽松，空腹血糖等会漏检；本研究证明儿童循环蛋白质组已携带与成人CKMD一致的分子信号，多蛋白签名可预测十余年后成人代谢、肝脏、肾脏和心血管事件，且相关蛋白在GLP-1RA治疗下发生有利改变、并获人类遗传学支持。研究局限包括BHRC为美墨边境单一西班牙裔人群、儿童缺乏长时序重复采样、平台差异、青春期分期与遗传主成分未充分校正等；但UK Biobank与外部儿童纵向研究增强了外部有效性。其意义在于把CKMD风险识别前移到儿童期，为精准预防与合理分配GLP-1RA等治疗资源提供依据。

结论部分原文意译：研究人员表征了美墨边境儿童在多种心肺代谢表型上的蛋白质组架构，证明儿童与成人CKMD表型-蛋白质组关系相似、具有生物学合理性，并通过大型队列观察与人类遗传学证实其与成人长期临床CKMD风险相关，且可在GLP-1RA治疗下改变。结果表明CKMD的分子画像在生命早期即出现，儿童期已存在与长期结局相关的蛋白质组信号，支持以儿童精准蛋白质组风险评估识别可从早期预防中获益的人群，从而改善无CKMD寿命。未来需在更大儿童人群中验证可修饰性，以推动精准策略用于检出并阻断起源于儿童期的代谢并发症。