《Neurochemistry International》：Neuroinflammation and vascular pathology in Alzheimer's Disease: The NRF2/HO-1 axis as a modulator of microglial phenotypes
编辑推荐：
•小胶质细胞在连接阿尔茨海默病和血管性认知障碍中的神经炎症与血管功能障碍方面发挥着核心作用。•NRF2/HO-1轴作为一种关键但研究不足的调控因子，在神经血管界面调节小胶质细胞功能方面日益受到关注。•氧化还原失衡与血管病变之间的相互作用促进了混合型痴呆的发生。•靶向NRF2/
- •
小胶质细胞在连接阿尔茨海默病和血管性认知障碍中的神经炎症与血管功能障碍方面发挥着核心作用。
- •
NRF2/HO-1轴作为一种关键但研究不足的调控因子，在神经血管界面调节小胶质细胞功能方面日益受到关注。
- •
氧化还原失衡与血管病变之间的相互作用促进了混合型痴呆的发生。
- •
靶向NRF2/HO-1为保护神经血管完整性提供了新的治疗机遇。
引言
血管性认知障碍和痴呆（VCID）是指由脑血管损伤引起的广泛认知问题，从细微的认知缺陷到完全发展的痴呆。VCID反映了血管紊乱的累积影响，包括脑血流减少、大小血管损伤、微梗死、白质损伤以及血脑屏障（BBB）的破坏，所有这些都会破坏支持认知的神经回路。重要的是，VCID和阿尔茨海默病（AD）在临床和生物学上存在大量重叠。事实上，大多数患有痴呆的老年人表现出混合性病理改变，即血管损伤与淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积和TAU神经纤维缠结共存。作为痴呆的主要原因，AD对认知、功能独立性、生活质量产生深远影响，并对患者、照护者和医疗系统造成巨大的社会经济负担，因此成为全球重大的健康挑战。虽然约有5000万人患有AD或年龄相关性痴呆，预计到2050年全球将超过1.52亿人（Nichols等人，2022年；世界卫生组织（WHO），2017年），但纯粹AD仅占总病例的一半不到，而大多数患者主要表现为脑血管疾病和混合型痴呆的特征（Barker等人，2002年）。另一方面，血管功能障碍可通过限制脑部血液供应、损害淀粉样蛋白清除、削弱血脑屏障以及加剧神经炎症和氧化应激来加速AD的进展。与此同时，AD的病理变化进一步损害了神经血管单元（NVU），形成一个恶性循环。因此，VCID和AD越来越被视为互相关联的疾病过程，而非独立疾病，其中血管功能障碍在塑造AD的发病、严重程度和进展方面发挥着关键作用。
从机制角度来看，神经炎症在维持这一自我强化循环中起着重要作用。在AD中，血管周围微环境中的有害小胶质细胞激活已被描述，它们通常从稳态小胶质细胞转变为疾病相关小胶质细胞（DAM）表型，对血管功能障碍、氧化应激和Aβ聚集做出反应（N. Li等人，2022年）。值得注意的是，DAM不应被理解为单一表型，而应视为异质性和阶段依赖性的小胶质细胞状态谱。DAM样程序可能包括过渡性、吞噬性、炎症性、与衰老相关以及与神经退行性变相关的谱型，其功能后果取决于疾病阶段、局部微环境和激活持续时间（Y.-H. Cheng和Ho，2025年）。最初描述DAM激活的单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究表明这是一个逐步过程，首先出现不依赖TREM2的稳态小胶质细胞基因丢失，随后依赖TREM2获得涉及脂质代谢、吞噬作用和免疫激活的疾病相关基因，包括Apoe、Lpl、Cd9、Cst7和Trem2（Keren-Shaul等人，2017年）。然而，后续研究揭示了相关但非完全相同的小胶质细胞神经退行性变特征，表明DAM样状态可能代表对不同病理信号的部分重叠反应，而非单一功能实体（Krasemann等人，2017年）。因此，尽管特定基因子集可能提示吞噬、炎症、脂质代谢或修复功能，但每个DAM亚状态的功能后果仍在研究中，不能仅从转录谱来推断。如将进一步讨论的，调节血管和小胶质细胞功能状态的一个关键决定因素是血红素加氧酶-1（HO-1）（Fernández-Mendívil等人，2020年），这是一种可诱导的应激反应酶，催化血红素降解为胆绿素、游离铁和一氧化碳。除了血红素代谢外，HO-1通过发挥抗氧化、抗炎和抗凋亡作用在细胞保护中起着关键作用（Nitti等人，2018年）。Hmox1的表达由一组协调的转录因子塑造，根据细胞环境调整其水平。基础表达由SP1等因子维持（Wang等人，2020b），而炎症信号和缺氧则通过NF-κB、STATs、AP-1和HIF-1α（P. J. Lee等人，2000年；Ma等人，2022年）以依赖情境的方式精细调节Hmox1的诱导。这种多层次调控在静息条件下受BACH1抑制，BACH1是主要的生理性抑制因子，可防止不必要的表达，但当血红素积累时被置换（Reichard等人，2007年；Sun等人，2002年）。这些输入共同汇聚于中央应激反应通路，最终使NRF2成为关键的转录驱动因子，在需要细胞保护反应时强效激活Hmox1。DAM样表型的异质性在考虑NRF2/HO-1信号时可能尤其重要，因为NRF2激活可能在不同小胶质细胞状态下调节广泛的细胞保护和免疫调节程序，而HO-1依赖性效应则可能因时间、细胞背景和反应慢性化程度而有所不同。
尽管大量综述已探讨了小胶质细胞在AD和血管病理中的作用，但NRF2/HO-1轴作为神经血管界面小胶质细胞功能的核心调节因子在很大程度上被忽视了。鉴于越来越多的证据表明NRF2和HO-1关键调节氧化应激、炎症和小胶质细胞表型可塑性，这一空白尤为显著。因此，本综述提供了一个全新的整合框架，将神经炎症、氧化还原失调和血管病理联系起来，对混合型痴呆和VCID具有重要启示意义。
章节摘要
神经血管单元（NVU）作为小胶质细胞感知区室
血脑屏障（BBB）由内皮细胞形成，位于血液与脑组织的界面处。其完整性由多种细胞类型的功能性相互作用所控制，这些细胞包括与脑内皮细胞密切邻近的周细胞、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞。所有这些细胞连同基底膜（内皮基底膜）共同构成了神经血管单元（NVU）（Kisler等人，2021年）。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，利用其高度
AD/VCID中的血管周围小胶质细胞：向疾病相关状态（DAM）的表型转换
在整个本章节中，"血管周围小胶质细胞反应"一词被用作一个操作性简化术语，用以描述发生在神经血管单元附近区域的髓系细胞激活。除常驻的实质小胶质细胞外，中枢神经系统的髓系细胞区室还包括血管周围巨噬细胞、脑膜和脉络丛边界相关巨噬细胞（BAMs），以及在血脑屏障破坏条件下浸润的单核细胞来源细胞。由于所讨论的许多研究是在
氧化还原信号作为小胶质细胞状态转换的决定因素
目前认为小胶质细胞激活是一个功能状态连续体，由受体谱变化和介质释放所塑造，这些变化可以促进炎症过程或组织修复。尽管M1（促炎）和M2（抗炎）表型传统上被用作简化的参考极端，但这种二元框架无法捕捉小胶质细胞行为的完整多样性。因此，较新的观点强调其非凡的
NRF2/HO-1作为在神经血管界面塑造DAM程序的表型调控模块
血管周围微环境使小胶质细胞暴露于独特的信号组合中，包括氧化/亲电应激、炎症介质和血管来源信号，这些信号可能偏向小胶质细胞状态转换。在此背景下，NRF2/HO-1模块处于发挥表型调控系统的理想位置：NRF2将应激和信号输入整合为转录程序，而HO-1及其代谢产物则提供下游的、可能具有旁分泌效应的效应因子，可以重新调节局部
下游NVU输出
虽然DAM程序通常与斑块联系在一起讨论，但许多相同的表型决定发生在血管周围微环境中，并且预计会传播到NVU功能中。由于小胶质细胞和内皮细胞之间存在紧密的双向相互作用，小胶质细胞NRF2/HO-1活性的变化可以转化为内皮细胞激活、连接稳定性和屏障通透性的改变。因此，我们接下来将总结NRF2/HO-1的关键内皮输出和NVU水平后果
治疗意义：通过NRF2/HO-1重编程血管周围小胶质细胞
靶向NRF2/HO-1模块的治疗策略应被概念化为旨在重编程血管周围小胶质细胞的干预措施，而非一般的"抗氧化"方法。因此，调节NRF2/HO-1可能会改变具有清除能力的、受调控的DAM程序与维持NVU功能障碍的慢性炎症输出之间的平衡（图3）。重要的是，其益处预计将取决于时机、剂量（ hormesis与过度刺激）和细胞类型特异性
结论与未来展望
总之，以表型为中心的神经血管界面视角将NRF2/HO-1重新定义为一种具有情境敏感性的血管周围小胶质细胞状态转换调节因子，而非一般性的抗氧化通路，其对血脑屏障完整性、血管炎症和淀粉样蛋白相关损伤具有下游后果。展望未来，进展将取决于采用协调统一的实验读出指标，以捕捉（i）空间分辨的小胶质细胞状态，（ii）吞噬能力及脂质/铁代谢
CRediT作者贡献声明
M. Olazabal-Chias：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，调查研究，形式化分析。M. Kratochvil：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，调查研究，形式化分析。A.I. Rojo：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，指导，项目管理，调查研究，资金获取，形式化分析，概念化。
生成式AI及AI辅助技术在稿件准备过程中的声明
在准备本工作期间，作者使用了Copilot来审阅拼写和英语语法。在使用该工具/服务后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。
资金支持
作者实验室的研究获得以下资金支持：西班牙科学、创新与大学部（PID-2021-122766OB-100和PID2025-174063OB-I00）、CIBERNED/ISCIII（CB06/05/0010）、马德里自治区（P2022/BMD-7230）以及"Ramón Areces基金会"（CIVP22A7619）。
利益冲突声明
作者声明他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
M. Olazabal-Chias|M. Kratochvil|A.I. Rojo
