脂肪酸硝基烯烃通过抑制LRRK2过度激活在帕金森病模型中诱导神经保护

《npj Parkinson's Disease》：Fatty acid nitroalkene inhibition of LRRK2 hyperactivation and induction of neuroprotection in a model of Parkinson’s disease

　　

摘要

导致帕金森病 (PD) 中多巴胺能神经元丢失和运动功能丧失的致病事件，源于环境、遗传和炎症因素的相互作用。这些因素会诱导富亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 过度激活、脂质氧化、蛋白质聚集，并抑制 Nrf2 调控的抗氧化和组织修复基因表达程序。尽管当前疗法能提供症状缓解，但尚无美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的疾病修饰策略可用。在帕金森病的慢性鱼藤酮大鼠模型中，施用脂肪酸硝基烯烃 10-硝基十八碳 -9-烯酸 (10-NO₂-OA) 诱发了生化反应，从而减轻了神经元损伤、黑质 - 纹状体退变和运动障碍。具体而言，10-NO₂-OA 抑制了 LRRK2 活性，并降低了黑质致密部 (SNpc) 中净 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 水平以及会促使 LRRK2 过度激活的 4-HNE-LRRK2 加合物的积累。基于点击化学的策略在大鼠脑匀浆和携带 Cys2024 及 Cys2025 LRRK2 突变的 HEK293 细胞中证实，10-NO₂-OA 诱导了 LRRK2 的翻译后修饰 (PTM)。10-NO₂-OA 还通过 Nrf2 依赖性地上调 SNpc 中醛脱氢酶 1A1 (ALDH1A1) 的表达和活性，从而诱导 4-HNE 解毒。在原代腹侧中脑大鼠神经元中敲低 ALDH1A1 消除了 10-NO₂-OA 对鱼藤酮诱导的 4-HNE 积累的影响。这些结果表明，10-NO₂-OA 通过直接抑制 LRRK2 以及通过 ALDH1A1 表达加速 4-HNE 解毒从而限制其过度激活，发挥神经保护作用。这些发现表明 10-NO₂-OA 可能是治疗帕金森病的潜在疾病修饰药物。