综述：路易体疾病中胆碱能功能障碍的脑电图标志物：一项综述

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：EEG markers of cholinergic dysfunction in Lewy body diseases: A review

　　

路易体疾病与α-突触核蛋白病理相关，并在神经元细胞中表现出称为路易体的蛋白质包涵体（Gomperts，2016）。具有路易体包涵体的疾病可因其共同的病理而被描述为路易体疾病，包括帕金森病（PD）、帕金森病痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB）。广泛的研究已确定这些疾病中存在胆碱能系统的功能障碍和退化（Okkels等，2024）。此外，皮质胆碱能去神经支配是这些疾病中所表现出的认知和神经精神症状的重要促成因素（Barrett等，2020）。这些疾病共同造成了显著的负担，并且是神经退行性痴呆的第二大常见原因（Bostr?m等，2007）。目前针对路易体痴呆（DLB和PDD）的对症治疗旨在使用胆碱酯酶抑制剂改善胆碱能功能障碍（Barrett等，2020；Lee等，2019）；然而，个体层面的治疗反应存在显著异质性（Stinton等，2015）。 因此，开发一种稳健的胆碱能功能障碍测量方法将有助于优化路易体疾病的早期治疗，并促进精准医学方法的应用。与阿尔茨海默病痴呆相比，这一患者群体年龄更大，DLB中的多病共存和多药联用情况更多（Fereshtehnejad等，2014）。这些患者可能受益于个性化医疗方法，以优化治疗结果并减少副作用。此外，新型疾病修饰治疗的发展（Prins等，2024a）已产生了对生物标志物的迫切需求，以对参与者进行分层并监测生理反应（Lee等，2019），并且有新兴的疾病修饰疗法可能专门靶向胆碱能系统（Jiang等，2022；Prins等，2024b）。 脑电图（EEG）是一种廉价、非侵入性且耐受性良好的神经生理学测量方法。有充分证据表明EEG在DLB中的诊断价值（McKeith等，2017），并且其在预后方面的应用证据也在不断增加（Law等，2020）。在胆碱能拮抗剂作用下，EEG可见改变，提示EEG可能作为一种胆碱能生物标志物（Platt和Riedel，2011）。 一个主要挑战是各研究采用的方法差异很大，导致研究结果零散。有一些有前景的个体研究表明，EEG胆碱能生物标志物与使用其他模态（如胆碱能核团的神经影像学）测量的胆碱能系统替代指标之间存在相关性。然而，尚无综合性综述对这一证据进行整合。因此，本研究旨在通过开展批判性综述并整合现有结果来填补这一空白，为临床试验结果提供统一的理解，并指导该领域的未来研究。

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   引言

路易体疾病以α-突触核蛋白病理为特征，其共同病理基础是神经元内出现路易体包涵体。帕金森病（PD）、帕金森病痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB）均属于此类疾病。大量研究证实，这些疾病存在胆碱能系统功能障碍与退行性改变。皮质胆碱能去神经支配是导致认知及神经精神症状的重要因素。目前针对路易体痴呆的对症治疗主要依靠胆碱酯酶抑制剂，但个体治疗反应差异显著。因此，建立稳健的胆碱能功能障碍评估指标，对优化早期治疗及实现精准医学至关重要。EEG作为一种廉价、无创且耐受性良好的神经电生理检测手段，在DLB诊断中已有充分证据，在预后评估中的应用也日益增多。胆碱能拮抗剂可诱发EEG改变，提示EEG具有作为胆碱能生物标志物的潜力。然而，各研究间方法学差异大，结果较为零散，目前尚缺乏系统性综述对该证据进行整合。

1. 2.
   方法

2.1 检索策略

在PubMed数据库进行系统性文献检索，聚焦路易体谱系疾病，纳入DLB、伴或不伴痴呆的帕金森病研究。检索式包含EEG相关术语与胆碱能相关术语及路易体疾病相关术语的组合。纳入1980年以来以路易体疾病患者为对象、采用EEG作为测量工具、并同时使用其他胆碱能生物标志物或作用于胆碱能系统的药物进行对照的原始研究。MCI-LB、PD-MCI及iRBD研究亦纳入考量。

2.2 研究筛选

纳入标准包括：1980年后发表的英文原始研究；以路易体疾病人类受试者为对象；研究内完成EEG记录；同时采用其他胆碱能生物标志物测量或与作用于胆碱能系统的药物进行对照比较。排除综述和动物研究。由两名研究者独立进行标题和摘要筛选，再对全文进行评估，分歧通过共识解决。

2.3 数据提取

记录每项研究的作者、发表年份、国家/地区、参与者数量、诊断分组、EEG采集方法、所分析的EEG特征，以及伴随使用的胆碱能系统次级生物标志物或药物。

1. 3.
   结果

初步检索获得95项研究，经标题和摘要筛选排除67项，其余28篇全文经审查后排除17篇，其中14篇因未包含次级胆碱能生物标志物或药物而被排除。最终纳入11篇文章。其中7项研究将EEG与其他胆碱能系统生物标志物结合，4项研究评估了作用于胆碱能系统的药物相关的EEG变化。所有纳入研究均采用静息态EEG进行分析，未涉及任务相关EEG。定量分析方法主要分为频域分析和功能连接分析两大类。功率谱密度（PSD）是最常用的分析方法，见于9项研究；功能连接（FC）分析见于5项研究，采用相干性、相干性虚部（iCoh）、相位滞后指数（PLI）和加权相位滞后指数（wPLI）等指标；3项研究评估了α反应性；2项研究采用统计模式识别和分类器方法；1项研究包含临床神经生理学家的视觉异常评分。

3.1 MRI体积

4项研究采用体积MRI测量胆碱能基底前脑核团（重点为迈纳特基底核，NBM）的退行性变。一项研究发现PD参与者中α反应性与胆碱能基底前脑体积显著正相关。另一项研究在AD或路易体疾病（DLB和PDD）痴呆合并队列中证实NBM体积与α反应性相关，且在PDD单独组中亦显著。MCI-LB参与者中，NBM体积与枕叶优势频率、pre-alpha功率和beta功率显著相关。然而，MCI-LB和MCI-AD中未发现NBM体积与α反应性的关联。在MCI-LB、MCI-AD、AD和DLB合并队列中，NBM体积减小与优势频率降低显著相关。

3.2 MRI纤维束成像

2项研究采用弥散加权成像（DWI）评估胆碱能纤维的结构和完整性。NBM投射至皮质的胆碱能纤维分为内侧和外侧两条通路。在MCI-LB、MCI-AD、AD和DLB队列中，外侧NBM束平均弥散率增加可显著预测优势频率降低，且与整体认知和注意力任务表现受损相关。另一项路易体痴呆研究中，无视觉幻觉参与者的EEG功能连接与NBM至皮质白质纤维束数量正相关，而视觉幻觉参与者中该相关性缺失，提示胆碱能系统结构-功能耦合破坏可能是潜在机制。

3.3 药物

3项研究评估了胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）对路易体疾病患者EEG的影响。19名PDD参与者接受利伐斯的明治疗后，相对alpha功率显著增加。接受多奈哌齐治疗的DLB参与者，delta和theta功率显著降低。PD-MCI参与者经多奈哌齐治疗后，theta/beta2功率比显著降低，beta2频段功能连接亦出现显著变化。另一项研究利用统计模式识别技术，基于胆碱能拮抗剂东莨菪碱引起的EEG变化建立了EEG乙酰胆碱指数，该指数在PDD和DLB中较主观认知下降、MCI及对照组显著降低，且较低指数值与皮质变薄和海马体积减小显著相关。

3.4 其他生物标志物

一项研究探索了经颅交流电刺激（tACS）的应用，同时测量短传入抑制（SAI）。DLB参与者中，alpha tACS前后SAI的增加与beta功率增加和delta功率降低显著相关。另一项研究通过脑脊液tau和淀粉样β测量评估AD共病理对DLB患者EEG特征的影响。该研究虽显示AD与DLB整体差异显著，但在比较有无AD共病理的DLB参与者时，EEG视觉严重程度评分、功率谱或功能连接均未发现显著差异。

1. 4.
   讨论

本综述强调了EEG异常与路易体疾病中胆碱能系统功能障碍生物标志物之间的显著关联。EEG减慢、α反应性降低和高频段功能连接改变是与胆碱能功能障碍相关的关键特征。EEG减慢与NBM体积减小及外侧NBM束完整性下降等胆碱能功能障碍的结构标志物相关。α反应性与混合痴呆队列及PD中的NBM体积呈正相关。NBM至皮质白质连接与EEG功能连接相关。在诊断方面，路易体疾病与健康对照间在α反应性降低、EEG乙酰胆碱指数升高和功率减慢方面存在一致差异。α反应性的差异在AD与DLB痴呆亚型比较中更为显著。AD共病理似乎对DLB的典型EEG紊乱影响较小，间接支持α-突触核蛋白驱动的胆碱能缺陷是DLB皮层电活动异常的主要驱动因素。在预后方面，EEG减慢和连接性改变与MCI向痴呆的进展相关。iRBD纵向研究中，EEG减慢程度较大者后续认知障碍和路易体疾病风险增加。在治疗监测方面，多奈哌齐和利伐斯的明等胆碱能药物可改变EEG模式，反映胆碱能增强效应，提示EEG具有追踪治疗反应的潜力。tACS研究中，EEG改变与视觉搜索任务改善及SAI改善显著相关。

4.1 EEG胆碱能生物标志物用于诊断

多数纳入研究探索了与路易体疾病相关诊断的EEG变化。路易体疾病与健康对照间的胆碱能标志物差异已被一致证实，包括α反应性降低、EEG乙酰胆碱指数升高和EEG功率减慢。α反应性的差异在AD与DLB痴呆亚型比较中较MCI亚型更为显著。有AD共病理的DLB与无AD共病理者间未显示明显EEG差异，提示DLB中EEG减慢受α-突触核蛋白病理引起的胆碱能缺陷影响，而非淀粉样或tau共病理。

4.2 EEG胆碱能生物标志物用于预后

与DLB诊断相关的EEG改变也提供了预后信息；更明显的减慢和连接性改变与MCI向痴呆的疾病进展相关。NBM白质束平均弥散率增加与痴呆发病风险增加相关。iRBD纵向EEG研究表明，清醒和REM睡眠期EEG减慢程度较大者后续认知障碍和路易体疾病风险增加。这些发现提示胆碱能系统退化与路易体疾病中更大的疾病严重程度和痴呆进展风险相关，但该关系需通过包含胆碱能系统和EEG重复测量的纵向研究直接证实。

4.3 EEG胆碱能生物标志物作为治疗的替代标志物

三项研究证实了药物对EEG的调节作用。多奈哌齐降低theta功率和theta/beta2功率比，利伐斯的明增加相对alpha功率。这些变化与胆碱能增强效应一致，提示EEG在路易体疾病中具有追踪治疗效果的潜力。一项tACS研究中，EEG改变（beta功率增加和delta功率降低）与视觉搜索任务改善及SAI改善显著相关，研究者推测该治疗效应与胆碱能通路的间接刺激有关。

4.4 局限性

尽管结果有前景，仍存在若干挑战。小规模EEG研究中患者表型的变异性以及不同路易体疾病间胆碱能病理的异质性使EEG结果的解释复杂化。EEG采集和分析技术的多样性使研究结果难以综合。现有结果多来自样本量相对较小和单中心队列的研究。SAI作为胆碱能标志物存在争议，一项研究显示PD中SAI与胆碱能PET成像无显著关系。NBM区域约90%的神经元为胆碱能，但该区域也存在甘丙肽、P物质和神经肽Y等其他神经递质，可能影响结果的可靠性。其他疾病和神经递质系统也可能调节EEG。EEG减慢是多种神经系统疾病的常见表现，与疾病严重程度、诊断组内认知表现及未来疾病进展相关。血管病理可独立改变EEG。多巴胺能、血清素能药物及其他精神药物也可引起频带功率变化，提示这些泛化指标的胆碱能特异性有限。α反应性作为后部皮质唤醒指标，可能与胆碱能投射驱动的神经元活动更紧密相关，可能是更特异的胆碱能功能障碍指标。基于多时空EEG特征的统计模式识别和分类器技术可能比优势频率减慢等泛化指标更能区分特定胆碱能变化，但需进一步研究证实。

4.5 未来研究方向

靶向胆碱能系统的疾病修饰疗法的出现增加了对能够分层参与者并监测生理治疗反应的生物标志物的需求。EEG的可及性、耐受性和非侵入性提示其可作为路易体疾病患者的有用生理标志物。目前唯一具有共识阈值的生物标志物是优势频率（<8 Hz），已被建议作为前驱期DLB诊断研究标准中的潜在生物标志物。α反应性等有前景的生物标志物需要进一步研究确定适当阈值。EEG预处理需要专业知识，但自动化方法的发展可简化此过程。EEG在临床环境中的可及性仍有限，但便携式系统和盐水浸泡电极等改进可提高可及性。未来研究应采用胆碱能转运体PET成像等直接测量胆碱能系统的方法验证EEG生物标志物。任务相关EEG的缺乏是文献中的重要空白，应结合针对记忆和注意力的任务进行探索。需要纵向研究阐明EEG变化与疾病进展及胆碱能治疗随时间影响的关系。扩大研究范围至多样化和可推广的队列，结合多模态方法评估非胆碱能病理的影响，将进一步提升EEG的效用。需要更大规模的多中心队列研究，结合更详细的时空EEG分析以区分其他神经递质和疾病引起的类似泛化EEG变化。最后，应联合评估有前景的胆碱能EEG生物标志物，以确定最准确可靠且最具特异性的指标。

1. 5.
   结论

本综述表明，EEG异常，尤其是减慢、α反应性降低和连接性改变，受路易体疾病中胆碱能退化的强烈影响。这些发现增进了对路易体疾病病理生理学的理解，同时凸显了EEG作为诊断和预后工具的潜力。尽管挑战仍然存在，通过稳健的多模态研究解决这些问题，可为改善诊断和靶向治疗铺平道路。