综述：伤害可塑性疼痛机制的分层框架

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：A hierarchical framework for nociplastic pain mechanisms

　　

研究人员提出一个用于伤害可塑性疼痛机制的分层框架。脊髓增益放大被置于更广泛的脑-身体机制之中。神经免疫信号被认为是假定的跨层级调节因子。该框架为基于机制的疾病分层产生可检验的预测。慢性疼痛仍然是全球范围内导致残疾的主要原因之一，但治疗仍受到对维持疼痛的适应不良性脑-身体过程理解不完整的限制，尤其是在组织病理或躯体感觉损伤缺失、轻微或不足以解释症状严重程度的情况下。慢性疼痛被定义为持续或复发超过3个月的疼痛，传统上被分类为伤害感受性疼痛（由组织损伤或炎症驱动）或神经病理性疼痛（由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起）。然而，许多患者经历的慢性疼痛无法被上述任一类别充分解释。为解决这一空白，国际疼痛研究协会引入了伤害可塑性疼痛这一机制性疼痛描述符，指在缺乏足以解释症状的组织损伤或躯体感觉系统病变的情况下，由改变了的伤害感受性加工所产生的疼痛。伤害可塑性机制可能在许多慢性疼痛状态中发挥作用，但其相对贡献因个体和诊断而异。经常以伤害可塑性特征为特点的疾病包括纤维肌痛、I型复杂区域疼痛综合征、某些亚型的非特异性慢性腰背痛、偏头痛、颞下颌关节紊乱、肠易激综合征和膀胱疼痛综合征。这些疾病高度普遍且在临床上负担沉重。事实上，慢性腰背痛估计影响全球6.19亿人，到2050年将达到8.5亿人。尽管存在这种普遍性和负担，目前的药物治疗如三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和加巴喷丁类药物显示出有限的疗效，且其使用与显著的不良反应相关。心理、行为和康复干预可以解决伤害可塑性疼痛的认知、情感、行为和功能方面，但治疗反应差异很大，且获得广泛的多模式护理的机会仍然有限。中枢敏化是疼痛研究中使用最广泛的神经生理学概念。它被定义为脊髓背角特化环路中伤害感受性信号传导的活动依赖性放大，其中重复的C纤维刺激产生风车效应、激活阈值降低、感受野扩大和延长放电后活动。这些过程由N-甲基-D-天冬氨酸受体激活、钙内流、下游激酶级联、兴奋性突触传递和抑制性控制减弱驱动。在人类中，这些过程通过定量感觉测试间接评估，其显示存在广泛的痛觉过敏、时间总和、持续性疼痛后感觉和不良的条件性疼痛调节。然而，这些测量并不是中枢敏化机制本身的直接指标，不应被视为与潜在的神经生理机制等同。中枢敏化已被描述为伤害可塑性疼痛的主要、首要或主导机制。在一些出版物中，这两个术语可互换或几乎可互换使用。然而，这种术语是不精确的。伤害可塑性疼痛是一种机制性疼痛描述符，而中枢敏化是一种可能促成伤害可塑性疼痛但不为其所独有的神经生理机制，也可能发生在神经病理性或混合性疼痛状态中。最近的批评强调了支持中枢敏化作为解释人类慢性疼痛的必要或充分条件的直接因果证据有限，特别是当临床特征如疼痛强度、广泛症状、问卷评分、定量感觉测试结果或神经影像学异常被解释为潜在机制的直接测量时。因此，伤害可塑性疼痛涉及多种相互作用机制，不能仅由脊髓增益放大完全捕获。对这些机制的理解目前是有限的。本综述提出了一个用于伤害可塑性疼痛机制的分层框架。在该框架中，伤害可塑性疼痛被概念化为源自跨越脊髓增益放大、脑干下行调节、丘脑皮层感觉门控、内在网络整合、皮层边缘情感-动机加工和知觉推断的相互作用过程。在该框架内，神经免疫信号被认为是兴奋性和可塑性的假定跨层级调节因子，最有力的证据在脊髓和临床前水平。该模型基于来自疼痛生理学、下行调节、丘脑皮层动力学、大规模脑网络组织、皮层边缘评估、预测性加工和神经免疫生物学的汇聚文献。本框架的附加价值在于将已建立的和新兴的疼痛机制整合到一个单一的可检验的分层结构中。它建立在先前的模型之上，包括伤害可塑性疼痛的临床框架、动态疼痛连接组、疼痛慢性化的中脑边缘-前额叶模型、慢性疼痛的三网络解释和疼痛的预测性加工模型。通过沿神经轴组织这些观点，本模型将疼痛加工的每个层级与候选的经验读出和可证伪的预测联系起来，为基于机制的疾病分层和未来的多模式干预研究提供了结构化基础。因此，我们框架的独特贡献不仅在于它整合了已知机制，而且在于它将其转化为用于前瞻性测试的操作性结构。具体而言，它将每个提议的层级与可在任何干预前测量的候选经验读出联系起来，预测诊断内机制异质性，使得共享相同诊断标签的患者可能在其主导机制特征上有所不同，并定义了支持、完善或挑战每个层级特定假设的观察结果。从这个意义上说，该框架旨在帮助未来的研究从基于诊断标签的分类转向基于机制的疾病分层。

一、引言

慢性疼痛是全球范围内导致残疾的主要原因之一，但其治疗仍受限于对维持疼痛的适应不良性脑-身体过程理解的不完整，尤其是在组织病理或躯体感觉损伤缺失、轻微或不足以解释症状严重程度的情况下。慢性疼痛被定义为持续或复发超过3个月的疼痛，传统上被分类为伤害感受性疼痛或神经病理性疼痛。然而，许多患者经历的慢性疼痛无法被上述任一类别充分解释。为此，国际疼痛研究协会引入了伤害可塑性疼痛这一机制性疼痛描述符，指在缺乏足以解释症状的组织损伤或躯体感觉系统病变的情况下，由改变了的伤害感受性加工所产生的疼痛。伤害可塑性机制可能在许多慢性疼痛状态中发挥作用，但其相对贡献因个体和诊断而异。经常以伤害可塑性特征为特点的疾病包括纤维肌痛、I型复杂区域疼痛综合征、某些亚型的非特异性慢性腰背痛、偏头痛、颞下颌关节紊乱、肠易激综合征和膀胱疼痛综合征。目前的药物治疗如三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和加巴喷丁类药物显示出有限的疗效，且其使用与显著的不良反应相关。心理、行为和康复干预可以解决伤害可塑性疼痛的认知、情感、行为和功能方面，但治疗反应差异很大。

中枢敏化是疼痛研究中使用最广泛的神经生理学概念，被定义为脊髓背角特化环路中伤害感受性信号传导的活动依赖性放大，其中重复的C纤维刺激产生风车效应、激活阈值降低、感受野扩大和延长放电后活动。这些过程由N-甲基-D-天冬氨酸受体激活、钙内流、下游激酶级联、兴奋性突触传递和抑制性控制减弱驱动。在人类中，这些过程通过定量感觉测试间接评估，其显示存在广泛的痛觉过敏、时间总和、持续性疼痛后感觉和不良的条件性疼痛调节。然而，这些测量并不是中枢敏化机制本身的直接指标。中枢敏化已被描述为伤害可塑性疼痛的主要、首要或主导机制，在一些出版物中，这两个术语可互换使用。然而，这种术语是不精确的。伤害可塑性疼痛是一种机制性疼痛描述符，而中枢敏化是一种可能促成伤害可塑性疼痛但不为其所独有的神经生理机制。最近的批评强调了支持中枢敏化作为解释人类慢性疼痛的必要或充分条件的直接因果证据有限。因此，伤害可塑性疼痛涉及多种相互作用机制，不能仅由脊髓增益放大完全捕获。

本综述提出了一个用于伤害可塑性疼痛机制的分层框架。在该框架中，伤害可塑性疼痛被概念化为源自跨越脊髓增益放大、脑干下行调节、丘脑皮层感觉门控、内在网络整合、皮层边缘情感-动机加工和知觉推断的相互作用过程。神经免疫信号被认为是兴奋性和可塑性的假定跨层级调节因子，最有力的证据在脊髓和临床前水平。该框架的附加价值在于将已建立的和新兴的疼痛机制整合到一个单一的可检验的分层结构中。它建立在先前的模型之上，包括伤害可塑性疼痛的临床框架、动态疼痛连接组、疼痛慢性化的中脑边缘-前额叶模型、慢性疼痛的三网络解释和疼痛的预测性加工模型。本框架的独特贡献在于将其转化为用于前瞻性测试的操作性结构，将每个提议的层级与候选的经验读出联系起来，预测诊断内机制异质性，并定义支持、完善或挑战每个层级特定假设的观察结果。

1.1 伤害可塑性疼痛异质性的未解问题

伤害可塑性机制可能促成以病因、症状分布、时间模式、感觉表型、合并症负担和治疗反应差异为特征的异质性临床状况。在具有伤害可塑性特征的疾病中，残疾和症状严重程度通常与可识别的组织病理仅弱相关。这种不匹配已将注意力从基于损伤的解释转向关注改变了的伤害感受性加工、失调的内源性调节、适应不良的可塑性和分布式脑-脊髓相互作用的模型。异质性不仅限于疼痛强度。具有显著伤害可塑性特征的疾病通常伴有疲劳、睡眠障碍、认知症状、感觉敏感性、自主神经症状、情绪困扰和功能损害。这些非疼痛症状被认为在临床上相关，因为它们可能反映塑造疼痛体验的相同分布式系统。伤害可塑性疼痛因此越来越多地通过生物心理社会和系统神经科学视角来概念化。鉴于该过程的复杂性，针对单一机制的单一疗法对许多患者而言并不足够。一种有用的方法是识别特定患者中哪些机制是相关的，并测试基于机制的、多模式的干预是否能比基于诊断标签的治疗选择更有效地改善疼痛、功能和非疼痛症状。

1.2 用于探究伤害可塑性疼痛机制的药物工具

能够暂时改变中枢伤害感受性加工的药物在疼痛研究中可能有用。中枢作用药物如5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、加巴喷丁类药物和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂通过不同机制影响疼痛相关系统，应被视为互补而非可互换的工具。氯胺酮是一种解离性麻醉药物，已被研究用于慢性疼痛的治疗。然而，其在慢性疼痛中的临床证据是异质且有限的，最近的文献强调了低至极低确定性的证据，且对慢性疼痛人群没有明确的总体获益。氯胺酮在此并非作为临床上优于前述药物，也非作为伤害可塑性疼痛机制的选择性探针。其实验价值在于其对分层框架中代表的几个疼痛相关通路的快速和时间锁定扰动，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体敏感的伤害感受性放大、谷氨酸能信号传导、下行调节、丘脑皮层和皮层振荡活动、网络连接、解离/知觉加工、情感显著性、神经免疫信号传导和可塑性相关级联。然而，由于氯胺酮也能影响伤害感受性、神经病理性、混合性疼痛状态，其效应并非伤害可塑性疼痛所特有，只能在仔细表型化的队列中结合预设的机制读出进行解释。

1.3 方法论方法和框架开发

本文是一篇叙述性综述。其目的不是估计汇总治疗效应或提供所有伤害可塑性疼痛机制的总结，而是将现有证据组织成一个新颖的、可检验的分层框架。研究人员检索了PubMed、Web of Science和Scopus，使用与伤害可塑性疼痛、中枢敏化、定量感觉测试、下行疼痛调节、条件性疼痛调节、丘脑皮层节律障碍、显著性网络、默认模式网络、中央执行网络、皮层边缘疼痛加工、预测性加工、内感受、神经免疫信号传导、小胶质细胞、星形胶质细胞、细胞因子、氯胺酮、艾司氯胺酮、氯胺酮代谢物、慢性疼痛、纤维肌痛、复杂区域疼痛综合征、慢性腰背痛、偏头痛和肠易激综合征相关的术语组合。检索最后更新于2026年6月。拟议的分层框架是通过根据疼痛加工中隐含的主导功能操作对汇聚的发现进行分组，并保留满足三个标准的组成部分而开发的：与改变了的伤害感受性加工或疼痛持续性相关；得到至少一个已建立的机制文献的支持；以及具有可在人类研究中前瞻性测量的候选经验读出。六个组成部分被保留，因为它们对应于具有部分可分离经验读出的不同功能操作：脊髓增益放大、脑干下行调节、丘脑皮层感觉门控、内在网络整合、皮层边缘情感-动机评估和知觉推断。神经免疫信号传导未被保留为第七个层级，而是作为假定的跨层级调节因子，因为胶质-神经元相互作用和细胞因子信号传导可能影响跨多个层级的兴奋性和可塑性。

二、澄清概念：伤害可塑性疼痛、中枢敏化及为何不应互换使用

伤害可塑性疼痛和中枢敏化经常被一起讨论，但不应混淆。中枢敏化可能促成伤害可塑性疼痛，但尚未被确定为解释伤害可塑性疼痛状况中观察到的临床异质性、治疗变异性和非疼痛特征的充分必要条件。这一区别很重要，因为伤害可塑性疼痛中使用的许多临床和实验测量是间接的，并不直接指示神经生理机制。定量感觉测试测量可能指示改变了的疼痛敏感性或内源性调节功能，但本身并不证明中枢敏化。同样，神经影像学数据、问卷评分或循环生物标志物可能与疼痛放大和伤害可塑性特征的存在相关，但除非特定机制已被确立，否则不应被解释为中枢敏化的直接证据。此外，文献中也使用了一些部分重叠的术语来描述类似的临床状况，如中枢化疼痛、中枢敏化综合征和疼痛超敏障碍。这些术语在生理上不等同，不应被视为同义词。另一个限制涉及中枢敏化是否能在人类中被直接识别。定义性的神经生理现象指中枢伤害感受性神经元反应性的改变，这通常不能在临床或研究人群中直接测量。因此，临床发现应更谨慎地描述为暗示人类假定中枢敏化的间接迹象，而非潜在神经生理机制的直接证据。

三、伤害可塑性疼痛的修订分层模型

伤害可塑性疼痛不太可能反映单一解剖部位或神经生物学过程内的功能障碍。相反，改变了的伤害感受性加工可能源于神经系统多个层级之间的相互作用，每个层级为疼痛的构建和维持贡献不同的功能操作。研究人员因此提出了一个跨六个相互作用层级组织伤害可塑性疼痛机制的分层框架。神经免疫信号传导被认为是兴奋性和可塑性的假定跨层级调节因子，而非离散的分层层级。

3.1 脊髓增益节点：伤害感受性输入的活动依赖性放大

框架底部的脊髓增益放大最接近中枢敏化的经典神经生理学概念。该机制最初被描述为对强烈或重复伤害感受性刺激的背角神经元兴奋性的活动依赖性增加。重复的C纤维激活产生N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖性风车效应、突触增强、激活阈值降低、感受野扩大、延长放电后活动和由GABA能和甘氨酸能中间神经元介导的抑制性控制减弱。这些变化依赖于通过N-甲基-D-天冬氨酸受体的活动依赖性钙内流和增强兴奋性突触传递同时减弱抑制性张力的下游激酶级联。从功能角度看，脊髓增益放大增加了伤害感受性传递的敏感性，使得通常无害的低强度刺激能够引起疼痛。它因此为伤害可塑性疼痛的几个关键临床特征提供了机制基础，包括痛觉过敏、异常性疼痛、时间总和以及从区域到广泛超敏的扩展。在本框架中，脊髓增益放大代表改变了的伤害感受性加工的一个关键层级，其输出不断受到下行调节、丘脑皮层感觉门控、网络动力学、情感评估、知觉推断和神经免疫状态的塑造。中枢敏化一词在此特指脊髓/背角增益机制及密切相关的实验验证现象，而非作为伤害可塑性疼痛中涉及的所有脊髓上、情感、认知或免疫过程的通用标签。

3.2 脑干调节：伤害感受性传递的双向控制

脑干中的神经下行调节代表了脊髓加工和高级大脑系统之间的重要中间层级。该系统以导水管周围灰质和延髓头端腹内侧核为中心，通过动态平衡的抑制性和易化性输出对脊髓伤害感受性传递施加双向控制。延髓头端腹内侧核中功能不同的神经元群体，最显著的是ON细胞和OFF细胞，使大脑能够以情境依赖的方式抑制或放大传入的伤害感受性信号。在生理条件下，下行调节通过下行通路的灵活调节支持适应性反应，如内源性镇痛和情境依赖性感觉加工。这些效应部分由延髓头端腹内侧核的血清素能投射和脑桥核的去甲肾上腺素能投射介导。然而，在慢性和伤害可塑性疼痛状态中，这种平衡转向净易化，特征是下行抑制减少和下行易化驱动增强，导致脊髓伤害感受性传递增加和持续疼痛。导水管周围灰质-延髓头端腹内侧核系统也作为整合枢纽，连接皮层和边缘区域与脊髓加工。来自内侧前额叶皮层、前扣带皮层、杏仁核、下丘脑和其他区域的输入汇聚到下行调节回路，允许认知、情感、自主神经和情境因素影响脊髓伤害感受性增益。

3.3 丘脑皮层加工：感觉增益、振荡动力学和知觉优先化

丘脑皮层层级将上升的伤害感受性信号转化为可以进入意识知觉的感觉表征。丘脑不仅仅是被动中继。它主动门控、过滤和调节传递给皮层区域的信息增益，包括初级和次级躯体感觉皮层、脑岛、前扣带皮层和内侧前额叶区域。通过这种门控功能，丘脑皮层回路决定到达意识知觉的伤害感受性信号的幅度、时间和显著性。在持续性疼痛状态中，丘脑皮层加工可能变得失调。电生理和神经影像学研究表明，异常的感觉增益和中断的振荡动力学，通常被称为丘脑皮层节律障碍，与伤害感受性信号的不适当优先化相关。这些改变通常涉及异常的低频活动和中断的高频同步。在本框架中，丘脑皮层层级作为伤害感受性传递和意识感觉表征之间的关键接口。其功能障碍本身不产生伤害感受性输入，也不直接编码情感或认知意义。相反，它调节感觉信息进入皮层加工时的保真度、增益、时间和优先化。

3.4 内在网络整合：大规模动力学和三重网络

在丘脑皮层加工之外，伤害感受性信息嵌入在参与注意力分配、自我参照加工和认知控制的大规模内在脑网络中。显著性网络、默认模式网络和中央执行网络在疼痛中发挥特别重要的作用，因为它们调节身体信号进入持续自我相关认知的优先化、过滤和整合。在慢性疼痛状况中，神经影像学研究已证明这些网络内部和之间的活动和连接中断，包括显著性加工增强、显著性网络-默认模式网络耦合异常和执行控制参与减少。该层级的功能障碍不仅仅是感觉输入增强的问题，而是网络灵活性改变的问题。显著性网络可能赋予疼痛信号更高的优先级，默认模式网络可能过度耦合到疼痛或内感受加工，中央执行网络可能不足以脱离疼痛或支持目标导向行为。这些变化可以将短暂的伤害感受性或内感受信号转化为持续的注意和自我参照模式，从而促成疼痛持续性。在本分层框架中，内在网络整合代表了疼痛相关信号在持续注意、认知和自我参照加工中维持的程度。

3.5 皮层边缘评估：情感学习、威胁加工和动机强化

在皮层边缘层级，伤害感受性和内感受信号获得情感、动机和行为意义。涉及前扣带皮层、脑岛、杏仁核、海马体、伏隔核和内侧前额叶皮层的回路编码疼痛的厌恶、评估、学习相关和行动导向维度。这些系统是从疼痛作为感觉信号过渡到疼痛作为情感显著和行为组织状态的核心。在具有显著伤害可塑性特征的状况中，皮层边缘回路可能变得适应不良地参与，使得疼痛相关线索继续被解释为威胁性或生物学上显著的。当伤害感受性或内感受刺激与负面情感反应重复配对时，杏仁核-前额叶回路中的联想学习被加强，从而强化疼痛恐惧、回避行为、灾难化和过度警觉。随着时间的推移，这些过程可能逐渐将疼痛表征与其原始伤害感受性驱动因素解耦，并将其巩固为持久的情感-动机记忆。该层级的功能障碍不仅限于增强的情感反应性。它还涉及疼痛相关信息评估的扭曲，由此疼痛获得过度的负面效价并促进回避、保护、退缩和减少对有价值活动的参与。

3.6 知觉推断：预测性加工和疼痛的构建

在框架的最高层级，疼痛被概念化为一个推断过程，其中传入的感觉信号不断相对于先前的期望、内感受评估、情境意义和预测误差更新进行解释。预测性加工和内感受推断模型提出，知觉不是传入输入的被动读出，而是源于自下而上的感觉证据与关于身体状态和威胁的自上而下预测之间的加权。在这种观点中，疼痛反映了大脑对身体受到威胁或伤害的推断，而非伤害感受性输入的直接测量。在伤害可塑性疼痛状态中，疼痛相关先验可能变得过于精确、偏向威胁检测或抵抗更新。在这种条件下，模糊或低强度的身体信号可能被解释为危险的证据，而矛盾的感觉证据可能无法更新疼痛模型。临床和实验发现支持信念、期望和威胁评估在持续性疼痛中的相关性。然而，关于刚性疼痛相关先验精度作为伤害可塑性疼痛维持机制的直接计算测试仍然有限。在本框架中，知觉推断代表了感觉、情感、内感受、情境和认知信息被整合为连贯疼痛体验的层级。

3.7 跨层级整合机制

上述六个层级通过相互耦合相互作用，而非作为严格的串行或前馈级联运作。较低层级的活动，如脊髓增益放大，可以向上传播以影响丘脑皮层表征和大规模网络动力学。相反，高阶过程，包括注意、情感评估、威胁评估和预测性先验，可以影响下行调节和脊髓兴奋性。在这种架构中，任何给定层级都可以塑造并被其他层级的活动所塑造，产生可能促成疼痛持续性的自我强化反馈回路。神经免疫信号传导叠加在这种相互架构上，作为兴奋性和可塑性的假定跨层级调节因子。小胶质细胞、星形胶质细胞、细胞因子和胶质-神经元相互作用被认为相关，因为它们可以影响突触兴奋性、抑制性张力、可塑性和伤害感受性放大，最有力的证据来自临床前脊髓/背角机制。然而，神经免疫调节人类伤害可塑性疼痛中丘脑皮层、大规模网络、皮层边缘或推断过程的直接证据仍然有限。在脊髓水平，临床前研究表明小胶质细胞和星形胶质细胞激活可以降低伤害感受性放大的阈值并通过细胞因子介导的机制改变抑制性控制。在脊髓上水平，神经免疫信号传导可能合理地影响丘脑皮层兴奋性、皮层边缘功能网络水平动力学，但这些联系在人类伤害可塑性疼痛中不太直接确立，应被视为可检验的假设而非已证明的机制。层级4-6之间的分离也不应被解释为解剖学划分。这些层级在前脑岛、前扣带皮层、内侧前额叶皮层、后扣带皮层和边缘结构等区域部分重叠。它们通过主导功能操作和经验读出而非互斥解剖学来区分。

3.8 现有框架和本模型的附加价值

拟议框架建立在几个慢性疼痛和伤害可塑性疼痛的临床、概念和系统级模型之上，但在特定的操作方式上有所不同。现有模型提供了重要但部分分离的慢性疼痛解释，通常强调选定的组成部分，如临床表型、中枢敏化、分布式脑加工、中脑边缘-前额叶慢性化、大规模网络动力学、情感-动机机制或预测性影响。据研究人员所知，现有的伤害可塑性疼痛和慢性疼痛框架尚未在单一前瞻性结构中形式化三个关联特征：可在干预前测量的层级特异性经验读出；诊断内机制分层；以及指定什么发现会削弱每个层级特定或框架级假设的明确证伪标准。临床框架已澄清伤害可塑性疼痛的临床特征、诊断边界和多维症状负担。神经基质理论提出疼痛源于分布式脑网络而非仅来自外周输入。Apkarian及其同事证明从急性到慢性疼痛的转变涉及中脑边缘-前额叶回路可塑性和从感觉到情感-动机神经表征的转变。动态疼痛连接组模型将慢性疼痛表征为大规模网络连接中异常时刻到时刻波动障碍。预测性加工模型为知觉推断层级提供了概念基础。本框架旨在具有生成性和整合性。它预测，例如，感觉增益测量和临床结果不会总是同时变化。如果定量感觉测试测量如时间总和、广泛压力痛敏感性、疼痛后感觉或条件性疼痛调节正常化而没有有意义的临床改善，这将表明感觉增益之外的额外机制可能促成临床结果。相反，没有定量感觉测试正常化的临床改善将挑战感觉增益是该患者或亚组中主导维持机制的假设。分层框架还预测，持久改善不能仅从急性镇痛推断。如果扰动性干预产生短暂的镇痛而没有持续的生物标志物、功能或非疼痛症状变化，该效应应被解释为暂时的药理学调节而非伤害可塑性疼痛机制的持久重组。

四、分层框架的前瞻性测试

拟议分层框架的核心目的是产生可检验的预测。每个层级的贡献不能仅从临床诊断或治疗反应推断。相反，模型测试需要前瞻性研究，其中患者在干预前使用层级特异性感觉、神经生理学、神经影像学、分子、情感、行为、功能和计算读出进行表型化。然后可以使用扰动性方法测试修改疼痛加工系统是否产生预设生物标志物的变化，以及这些变化是否与疼痛、功能、非疼痛症状、情绪和反应持久性相关。药理学扰动是其中一种方法，氯胺酮因其快速、时间锁定和广泛的中枢神经系统效应而被作为说明性示例讨论。