《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Effects of microplastics and nanoplastics on the brain and behavior: Evidence from rodent and human studies
编辑推荐：
微塑料（MPs，0.1–5 μm）和纳米塑料（NPs，0.001–0.1 μm）可在生物体内累积并可能损害神经功能与行为。来自体外、动物和人类研究的证据表明，MNPs可诱导神经毒性。MNP暴露与氧化应激、神经炎症和神经传递改变相关。行为效应包括认知缺陷、焦虑样
微塑料（MPs，0.1–5 μm）和纳米塑料（NPs，0.001–0.1 μm）可在生物体内累积并可能损害神经功能与行为。来自体外、动物和人类研究的证据表明，MNPs可诱导神经毒性。MNP暴露与氧化应激、神经炎症和神经传递改变相关。行为效应包括认知缺陷、焦虑样行为和运动功能障碍。理解其机制并制定预防策略对于保护大脑健康至关重要。
一、引言
塑料材料在现代社会中不可或缺，其种类繁多、形状各异，且化学组成、可回收性和环境危害性差异显著。微塑料（MPs, 0.1–5 μm）可分为初级微塑料（商业用途或合成纺织品纤维）和次级微塑料（大型塑料制品经风化、紫外线辐射等分解产生）。纳米塑料（NPs, 0.001–0.1 μm）可通过物理和化学过程由塑料降解形成并进入食物链。近年来，微塑料和纳米塑料（MNPs）已在人体胎盘、脐带血、母乳和脑组织中被检测到。MNPs暴露可能干扰神经递质系统、损害脑环路，导致认知、行为和神经发育障碍。此外，MNPs暴露还可能增加肌萎缩侧索硬化（ALS）、自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病（AD）等疾病风险。MNPs诱导的神经毒性涉及线粒体铁过载和NCOA4依赖性铁蛋白自噬，导致神经元铁死亡和行为缺陷。本文综述了MNPs对人和啮齿动物大脑及行为影响的证据，并讨论其机制和健康意义。
1.1 文献检索策略
本综述采用批判性叙述而非系统性综述方法，通过PubMed、Scopus和Google Scholar进行针对性检索，重点关注MNPs在人类和实验模型（尤其是啮齿动物）中的分布、蓄积、神经毒性和行为效应研究。此外纳入涉及血脑屏障通透性、氧化应激、神经炎症、内分泌干扰和肠脑轴交互的机制研究。本综述的特色包括：动物剂量与人类暴露的转化相关性、性别依赖性反应、可生物降解MNPs、缓解MNP神经毒性的实验策略以及概念框架图示。
二、人类研究
MNPs已在人体呼吸、心血管、胃肠道和生殖系统中检出。2022年首项生物监测研究在健康成人血液中鉴定出五种聚合物类型，包括聚乙烯（PE）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、苯乙烯聚合物和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）。后续研究发现MNPs存在于缺血性卒中患者血栓中，且卒中严重程度与MPs密度相关。颈动脉斑块中的MNPs与患者随访34个月时卒中和死亡风险增加相关。MNPs可穿过血脑屏障（BBB）并在人脑中蓄积，嗅球中检测到MPs提示嗅觉通路可能是外源颗粒进入大脑的途径。人脑内皮细胞系hCMEC/D3暴露于MNPs后出现颗粒摄取、氧化应激和炎症通路调节及BBB完整性改变。多项人脑尸检研究显示，PE是大脑中检出率最高的聚合物，额叶皮层中MPs浓度是肝脏或肾脏的10–20倍；痴呆患者大脑中MPs含量比健康样本高10倍。脑室内MNPs浓度与CSF白蛋白指数正相关，提示BBB完整性调节中枢颗粒负荷。然而，目前尚无人类研究直接证明MNP蓄积诱导神经退行性变。
三、啮齿动物研究
3.1 MNP诱导的脑部改变
MNPs经体循环后在脑内蓄积，大鼠与人类分布模式相似，支持模型的转化相关性。脑内蓄积具有大小和形态依赖性，仅有较小NPs（约20 nm）能以大小依赖性方式穿过BBB。PS-NPs可被原代神经元内化，诱导神经突形态和基因表达的大小依赖性改变。MNPs干扰多种神经递质和酶，导致神经功能障碍。NPs比MPs反应性更高，灌胃后2小时即可突破BBB。MPs暴露可破坏小鼠脑内催产素系统，涉及膈下迷走神经信号介导的肠脑轴机制。NPs暴露通过损害复合物I活性和AMPK/ULK1通路触发过度线粒体自噬，导致多巴胺能神经元死亡。PE-MPs口服暴露引起前额叶皮层能量代谢剂量依赖性紊乱，包括糖酵解酶活性改变、三羧酸循环酶抑制、线粒体呼吸链复合物I、III和IV损伤，以及脂质过氧化和抗氧化防御耗竭。MNPs暴露还影响神经递质相关基因（VAChT、GAD、SYP）表达，并减少海马锥体细胞。间歇性MPs暴露可降低全脑血清素水平。MPs通过增加乙酰胆碱酯酶（AChE）活性促进认知功能障碍。PS-NPs可加速α-突触核蛋白聚集并通过迷走神经促进肠脑传播，加剧帕金森病样病理。母体暴露于NPs可经胎盘转移并在胎儿脑中蓄积，尤其在小脑中扰乱髓鞘形成和少突胶质细胞凋亡，导致后代运动缺陷。围产期NPs暴露破坏海马神经发生、抑制GABA合成、引起皮层变薄和突触形成受损，与后代记忆缺陷和焦虑样行为相关。
3.2 MNP诱导的行为改变
3.2.1 发育期MNPs暴露的行为效应
雄性小鼠在妊娠中期、晚期或幼年、青春期、成年期暴露于NPs后，表现出社会行为受损（熟悉度下降），部分效应依赖发育阶段。新生期PS-NP暴露导致长期社会行为损害和重复行为增加，但认知、运动、焦虑和快感缺失无明显变化。胚胎期至断奶期PS-MPs暴露损害社会新奇偏好而不影响记忆和焦虑样行为。然而，围产期PS暴露成年后出现焦虑和抑郁样行为，幼年暴露亦诱发焦虑样行为并减少运动总距离。慢性PS-NPs处理在成年小鼠中引起新颖抑制喂养试验和蔗糖偏好试验中的抑郁样行为，但对悬尾试验无显著影响。
3.2.2 青春期和成年期MNPs暴露的行为效应
大多数研究报道离乳后MNPs暴露导致认知损害，但社交和焦虑样行为结果存在差异。3周龄雄性小鼠经10周PS-MPs暴露后社交性降低但不影响焦虑样状态。10周龄小鼠经8周PS-NPs暴露后学习受损并出现焦虑样状态。7周龄小鼠经7周PS-NPs暴露后空间工作记忆和辨别能力受损。30天和60天PS-MNPs暴露增加6/8周龄小鼠焦虑样行为。PS-NPs暴露还改变抗捕食防御行为。母体PP-NPs暴露损害胎儿皮层神经元分化和增殖，导致后代空间记忆受损、运动协调降低和焦虑样行为增加。慢性PS-MPs口服暴露破坏肠道菌群和代谢组，诱导海马神经炎症和氧化应激，导致认知缺陷和注意力障碍样行为。性别是重要变量：5周PS-MPs暴露降低雄性小鼠焦虑样行为但增加雌性焦虑样行为；产前BPA暴露损害雌性后代社会行为而不影响雄性。运动技能方面，7天NPs气溶胶吸入降低小鼠平均运动速度，28天PS-NPs暴露减少运动活动和协调能力。大鼠中PS-NPs低剂量（50和100 μg/L）改变条件性学习和记忆，24周暴露增加焦虑样行为并降低蔗糖偏好指数但学习记忆不受影响，高剂量（1–10 mg/kg）则产生抗焦虑效应而不影响交替行为或记忆保持。
四、从动物到人类的剂量转换——何谓环境相关剂量？
4.1 定量剂量差异
人类MNPs暴露估计约为0.01–0.1 mg/kg/天（经饮用水和食物），而许多啮齿动物研究使用1–10 mg/kg/天的口服剂量，其他污染物甚至达50–100 mg/kg/天。即便采用标准种间剂量转换（如体表面积换算），大鼠50 mg/kg/天对应的人等效剂量（HED）约为数mg/kg/天，仍比现实人类暴露高数个数量级。这种差异引发对高剂量啮齿动物研究转化相关性的严重质疑。
4.2 机制和毒理学意义
高剂量研究依赖经典毒理学范式，但极高剂量下可能发生生物利用度饱和、清除机制饱和和非特异性组织超载，产生不代表低剂量慢性暴露的效应。许多报道的负面神经学结局应主要解释为生物学合理性的证据，而非人类健康风险的直接证据。内分泌干扰物和持久性环境污染物已证明慢性低剂量暴露可产生无法从高剂量实验预测的生物效应，包括非单调剂量-反应关系。MNPs也可能如此，特别是涉及免疫激活、肠道菌群失调或慢性神经炎症的间接机制。此外，多数研究使用商品化单分散聚苯乙烯颗粒，与环境中老化塑料的异质性尺寸、形状、聚合物组成及化学货物明显不同。
4.3 未来研究建议
未来研究应优先采用环境相关暴露范式：慢性低剂量、老化颗粒与共污染物的现实混合物、生理相关暴露途径以及定量内剂量测定。缺乏覆盖环境相关范围的剂量-反应数据，将难以确定人类暴露水平是否产生相似机制和行为结局。
五、评估MPs/NPs暴露与精神疾病的潜在联系
5.1 离体研究
利用秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的研究显示，PS-MPs、羧基改性MPs和光老化PS-MPs可显著影响多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA水平。光老化轮胎磨损颗粒产生环境持久性自由基，干扰神经递质平衡，抗氧化处理可逆转大部分效应。在食用一次性塑料餐具热食的人群中，MPs引起肠道菌群丰度和代谢物改变。由于肠道菌群扰动与精神分裂症、双相障碍、抑郁症、自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍（ADHD）相关，推测MNPs可能通过影响脑肠轴间接影响心理健康。
5.2 体外研究
人类神经元中MNPs的少量蓄积即可引起神经退行变和氧化应激。PS-NPs进入人神经干细胞并通过凋亡触发细胞死亡，降低细胞增殖。中性粒细胞通过Toll样受体（TLR）2/4信号通路和转录因子AP-1强烈结合并吞噬PS-MPs，增强促炎功能和细胞死亡。MNPs可破坏微管结构，改变神经元细胞骨架。NPs激活小胶质细胞并增强外周免疫细胞经BBB转位，加重神经炎症。PS-NPs优先定位到小胶质细胞和星形胶质细胞，与脂多糖（LPS）共同暴露增加小鼠海马小胶质细胞数量。老化（风化）颗粒诱导更强的小胶质细胞活化和星形胶质细胞反应。PET MPs/NPs影响人脑血管周细胞的线粒体功能和效率。PS-NPs破坏紧密连接蛋白、诱导线粒体功能障碍、增强AMPK/ULK1依赖性多巴胺能神经元损失、损害海马神经元活动、改变泛素化、促进淀粉样β肽聚集、在神经母细胞瘤细胞中产生细胞毒性。人细胞体外研究显示MNPs暴露与α-突触核蛋白聚集的帕金森病样表现显著相关，PS-MPs促进人α-突触核蛋白聚集的能力高于PE-MPs或PVC-MPs。分子动力学模拟证实人α-突触核蛋白与PE-NPs相互作用。小鼠转录组学研究表明PS-NPs通过抑制纹状体和黑质致密部ATP代谢导致帕金森病样神经退行变。大鼠产前BPA暴露改变自闭症相关基因转录组谱和海马突触发生，仅雄性后代突触蛋白水平升高。
5.3 脑类器官
人多能干细胞来源的皮层球体模型中，PS-MPs短期暴露增加细胞增殖和神经祖细胞基因表达，长期暴露降低细胞活力。脑类器官中NPs抑制神经钙黏蛋白和Wnt信号通路相关基因表达，影响胚胎脑生长。PS-NPs在人脑类器官中诱导线粒体功能障碍、氧化应激和凋亡，减少神经增殖并损害神经元活动。PP-NPs损害小鼠胎仔皮层和人iPSC来源脑类器官中的神经元分化和增殖。
5.4 MNPs与其他分子的相互作用
MNPs可与环境毒物、病原体和滥用药物相互作用。PS-MPs和PE-MPs加剧有机磷阻燃剂引起的氧化应激。MNPs作为共污染物载体，改变其生物利用度并促进向脑转运。PS-MNPs与草甘膦共暴露通过增加氧化应激、乙酰胆碱酯酶失调和行为损害加剧海马神经毒性。慢性饮酒与一次性塑料杯化学浸出物共同暴露通过rno-miR-330–3p/Acsl1信号轴失调加剧海马损伤、BBB破坏、线粒体功能障碍和认知缺陷。MNPs可能与电子烟尼古丁等滥用药物相互作用，影响神经毒性和行为结局。
六、MNPs在大脑中的假定作用机制
6.1 对神经元活动的影响
MNPs暴露在双壳类、甲壳类、鱼类和啮齿动物中一致降低乙酰胆碱酯酶（AChE）水平，AChE抑制与神经突生长、突触发生和增殖等非胆碱能功能相关。口服PS-MPs蓄积于脑并抑制ErbB4依赖性信号，损害突触完整性（降低PSD95、SYP、SYT1、GAP43），诱导线粒体功能障碍（降低SIRT3和mTOR信号），激活TLR4/NF-κB/NLRP3介导的神经炎症，增加IL-1β和小胶质细胞活化。
6.2 塑料添加剂的证据
围产期双酚A（BPA）暴露降低雌雄大鼠海马中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚基（NR1、NR2A、NR2B）和雌激素受体α（ERα）表达，ERα启动子高甲基化可能导致NMDAR亚基基因转录抑制。围产期DEHP暴露减少雄性后代CA1锥体神经元基底树突总长度和分支复杂性，降低MAP2c及其磷酸化形式表达，具有明显性别二态性。母体BBP暴露减少杏仁核中MeCP2和Ube3a表达，增加海马突触蛋白-1表达。DEHP暴露雄性后代焦虑样行为、空间和识别记忆受损，海马锥体神经元数量减少。母体DEHP暴露通过下调Shh、Gli1、N-Myc和Cyclin D1减少小脑颗粒细胞前体增殖。DBP暴露导致海马CA1和CA3区锥体神经元退化和萎缩。产前邻苯二甲酸酯混合物暴露减少内侧前额叶皮层神经元数量和突触扣结，与成年认知灵活性受损相关。
6.3 MNPs的直接证据
PS-MPs通过破坏肠脑轴蓄积于脑并诱导海马突触损伤，导致循环和脑内脂多糖（LPS）水平升高、血脑屏障损害、TLR4/MyD88/NF-κB通路激活、神经炎症以及PSD95和突触素等关键突触蛋白表达降低。MNPs通过干扰细胞骨架组织改变树突结构，从而影响动作电位传播、神经元放电模式和突触连接数量。
6.4 MNPs与塑料添加剂联合暴露
未成熟小鼠（PND 21–27）联合暴露DEHP和聚丙烯微塑料（PP-MPs）增加氧化应激、降低脑乙酰胆碱酯酶活性、引起海马损伤和神经认知缺陷，提示塑料颗粒与其化学添加剂之间具有加性或协同相互作用。
6.5 氧化应激和神经炎症的作用
氧化应激是MNPs在大脑蓄积后最早的关键事件之一。PS-NPs细胞摄取后释放到胞质，通过ROS产生和抑制超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）诱导氧化应激。MNPs增加线粒体ROS生成，可能导致线粒体功能障碍和神经突退行变。小胶质细胞摄取PS-NPs后ROS水平升高，激活NLRP3介导的JNK/HO-1/FTH1通路，诱导铁死亡并释放促炎细胞因子。PS-MPs处理HMC-3细胞导致小胶质细胞吞噬、免疫改变和凋亡。PS-NPs从内体逃逸到胞质增加小鼠胚胎成纤维细胞促炎细胞因子表达。PS-MPs激活TLR4/Myd88/NF-κB和HRAS衍生PERK-NF-κB炎症通路，导致焦虑样行为。PP-MPs改变热休克因子和热休克蛋白表达，启动未折叠蛋白反应，上调Tnf-α和IL-1β。PS-NPs激活TLR4/p38通路并通过调节肠道微生物群和代谢物升高肠IL-17C并渗漏至脑。母体围产期PS-NPs暴露足以对后代产生氧化应激、神经炎症和神经递质代谢改变。
6.6 非炎症分子通路失调
类淋巴清除功能受损：胺修饰PS-NPs蓄积与类淋巴功能障碍相关，水通道蛋白-4（AQP4）极化紊乱损害Aβ和磷酸化tau清除，导致学习和记忆缺陷。髓鞘形成：PS-NPs在胎鼠脑中选择性蓄积，降低髓鞘碱性蛋白（MBP）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）水平，减少髓鞘厚度并增加神经元死亡，导致运动功能障碍。铁死亡和铁蛋白自噬：MNP暴露激活NCOA4介导的铁蛋白自噬，增加胞内铁负荷，促进脂质过氧化物生成，触发铁死亡，促进认知衰退。线粒体铜死亡：PS-NP暴露促进胞内铜蓄积，与二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）相互作用触发其寡聚化，扰乱FDX1、LIAS和HSP70等关键铜死亡调节因子，导致线粒体功能障碍和损伤。
七、如何对抗MNP诱导的神经毒性？临床前概念验证
抑制组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）依赖性逆行运输可减少PS-NPs在核周区的蓄积，促进其胞外释放并减轻细胞毒性。铁死亡抑制可防止PS-NP诱导的BBB破坏；铁螯合和自噬抑制可减轻MNP诱导的神经行为缺陷和神经元损伤。甜菜碱补充可对抗PET-NP诱导的氧化应激、炎症和神经元变性。牛磺酸通过调节AKT-1/CREB-1/BDNF信号通路减轻MPs诱导的神经毒性。姜黄素具有抗MNPs神经毒性作用。茶树花粉保护大脑免受NPs介导的BBB损伤并减轻神经元凋亡。褪黑素恢复线粒体功能、调节线粒体自噬、防止多巴胺能神经元损失和运动障碍，减轻认知缺陷和Aβ斑块沉积。维持肠道健康（如Nrf2信号和益生菌补充）可降低肠道炎症并限制MNP神经毒性加重。首个针对MNPs的食品补充剂研究正在出现，克氏原螯虾壳聚糖促进MNPs粪便排出。
八、可生物降解MNPs：可持续解决方案还是新出现的神经毒理学担忧？
聚乳酸（PLA）、淀粉基塑料、聚羟基脂肪酸酯（PHAs）和聚己二酸丁二醇酯-对苯二甲酸丁二醇酯（PBAT）等可生物降解聚合物被推广为减少传统塑料环境持久性的策略。PLA水解为乳酸等生理代谢物，但生物降解并不等同于生物安全。PLA颗粒可诱导斑马鱼和啮齿动物氧化应激、神经炎症、神经元损失和行为异常。PLA MPs的胃肠道降解可能产生低聚NPs，增强肠道吸收和脑蓄积。环境老化PLA颗粒比原始颗粒更具神经毒性。淀粉基NPs可在脑中蓄积，伴随学习记忆受损、运动活性降低、脑淀粉样β沉积增加和脂质代谢改变。目前证据表明，用可生物降解替代品取代传统塑料是重要的环境机遇，但不一定是毒理学安全解决方案。
九、结论
MNPs可穿过BBB并在人和动物脑组织中蓄积，早期生活暴露增加神经发育问题风险。大脑是塑料污染最严重的组织之一。当前人类组织研究提供暴露测量指标或提示塑料污染与脑疾病之间的潜在联系，但尚不能提供塑料诱导人类精神疾病的直接证据。现有知识严重偏向于PS聚合物，其他聚合物（PE、PP、PET）可能具有不同的生物分布和神经毒性特征。MNPs破坏神经递质系统、损害脑环路、诱导行为异常，并可能促成多种脑疾病。需要环境健康教育运动提高风险认知，并迫切开展临床前和临床研究以理解特定MNPs类别对脑健康的影响，制定预防和治疗策略。
