《Neurotherapeutics》：The path to treating multiple-etiology dementia: Combining vascular risk control and disease-modifying neurodegenerative therapies
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多病因痴呆（Multiple-Etiology Dementia, MED），通常以共存的血管性和神经退行性病理为特征，是晚年认知障碍的最常见原因。尸检和生物标志物研究表明，脑小血管疾病（cerebral small vessel disease）、卒中相关损
多病因痴呆（Multiple-Etiology Dementia, MED），通常以共存的血管性和神经退行性病理为特征，是晚年认知障碍的最常见原因。尸检和生物标志物研究表明，脑小血管疾病（cerebral small vessel disease）、卒中相关损伤、β-淀粉样蛋白（amyloid-β）沉积和tau病理之间存在频繁重叠，然而治疗开发主要仍在单一通路框架内进行。随机试验支持血管风险降低和多领域生活方式干预作为能够适度改善认知轨迹的策略。此外，抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的III期试验已确立靶向β-淀粉样蛋白可适度减缓早期阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）临床衰退的原理验证。然而，患有混合性血管和神经退行性疾病的患者常被排除在这些试验之外，限制了其对真实世界人群的普适性。研究人员提出一个针对MED的综合研究路线图，优先考虑生物标志物富集队列、联合血管和神经退行性疗法以及实用性试验。一个同时处理两个病理领域的统一大脑健康框架，为减轻日益增长的全球MED负担提供了最合理的策略。
血管靶向干预
高血压控制
收缩压干预试验记忆与认知在降压中的研究（SPRINT-MIND）提供了强化血压控制影响认知结局的最强随机证据。在该研究中，9361名年龄≥50岁、心血管风险升高但无糖尿病或既往卒中的成年人被随机分配至强化收缩压降低组（<120 mmHg）与标准治疗组（<140 mmHg）。在中位5.1年随访期内，强化治疗使轻度认知障碍（MCI）的发生率降低约19%（风险比[HR] 0.81；95%置信区间[CI] 0.69–0.95）。MCI或可能痴呆的复合结局降低约15%（HR 0.85；95% CI 0.74–0.97）。近期在中国农村开展的一项大型整群随机试验——中国农村高血压控制项目（CRHCP）在实用性社区环境中扩展了这些发现。在该2025年研究中，33995名高血压成人所在的村庄被随机分配至强化血压管理计划组（目标收缩压<130 mmHg）与常规护理组。在4.0年随访期内，强化血压控制将全因痴呆发生风险降低了15%（HR 0.85；95% CI 0.75–0.97）。
血糖控制
关于糖尿病患者强化血糖控制对认知结局影响的随机对照试验（RCT）不如血压试验那样确定。在控制糖尿病心血管风险行动记忆子研究（ACCORD-MIND）中，2977名长期2型糖尿病参与者被随机分配至强化血糖控制组（目标糖化血红蛋白[HbA1c]<6.0%）与标准治疗组（目标7.0–7.9%）。中位5年随访后，主要认知终点数字符号替换测验得分无显著差异。在糖尿病与血管疾病行动研究中，11140名2型糖尿病参与者被随机分配至强化血糖控制组（目标HbA1c≤6.5%）与标准护理组，强化治疗未显示出明确的痴呆发病率或认知下降减少。胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类抗糖尿病药物可能降低痴呆风险的初步数据，但口服司美格鲁肽在早期症状性阿尔茨海默病的III期EVOKE和EVOKE+试验中，尽管对多个生物标志物有有利影响，但并未显示在临床痴呆评定量表总和盒（CDR-SB）评分上显著减缓临床疾病进展。
体力活动
多项RCT评估了体力活动干预与认知结局，但规模适中。Lautenschlager等人将170名有主观记忆障碍的老年人随机分配至为期24周的家庭体力活动计划组与常规护理组，在18个月时观察到阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）有微小但统计学显著的改善。Hoffmann等人将200名轻度阿尔茨海默病患者随机分配至16周监督下中高强度有氧运动组与常规护理组，主要认知终点为中性结果，但高依从性参与者显示出获益信号。SYNERGIC试验将175名轻度认知障碍老年人随机分配至有氧-抗阻运动组、认知训练组、两者联合组或对照组，发现运动与认知训练的组合在20周内产生了最大的整体认知改善。最近的2025年EXERT试验将296名久坐不动的遗忘型轻度认知障碍老年人随机分配至中等强度有氧训练组与拉伸组，持续12个月，主要认知结局ADAS-Cog-Exec在两组间无差异。
减重
专门测试肥胖预防或有意识减重对认知或痴呆结局影响的RCT有限。在肥胖老年人中进行的小到中等规模RCT表明，通过饮食和行为干预实现的有意识减重可能适度改善记忆和执行功能。最大规模的相关试验Look AHEAD测试了978名肥胖或超重糖尿病患者的长期强化生活方式减重干预，但未显示出明确的认知获益。
多领域血管干预
多领域干预的最强疗效信号来自2015年芬兰老年干预研究预防认知障碍和残疾（FINGER）RCT，该试验将1260名高危老年人随机分配至为期2年的结合饮食咨询、运动训练、认知训练和血管风险因素监测的计划组与一般健康建议组。在意向治疗分析中，干预组的整体认知改善更优，两年平均变化组间差异为每年0.022个z分数单位。领域层面的效应在执行功能和加工速度方面最为明显。2025年美国通过生活方式干预保护大脑健康研究（US POINTER）RCT旨在测试FINGER样获益是否能推广至更大、更多样化的美国队列。该试验招募并随机分配了2111名认知正常但有风险的成年人至结构化多领域计划组与自我引导组，两年后结构化组的整体认知复合评分改善更优，执行功能也优于自我引导组，而记忆在两组间无差异。FINGER的PiB-PET亚研究和US POINTER的影像辅助研究均显示了参与者的生物学异质性。
未经检验的血管干预
由于认知障碍和痴呆影响多达三分之一的卒中幸存者，识别和治疗房颤或高脂血症等卒中风险因素理论上可降低MED。同样，通过更广泛使用头盔或安全带预防创伤性脑损伤理论上也可降低MED。然而，在人群层面，卒中和创伤性脑损伤的普遍程度不足以作为治疗手段在临床试验中研究其降低痴呆或MED风险的效果。
神经退行性干预
近期抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的III期RCT已证明早期阿尔茨海默病的疾病修饰疗法在生物学和临床上是可以实现的。在Clarity AD试验中，仑卡奈单抗在1795名早期阿尔茨海默病参与者中于18个月内使临床痴呆评定量表总和盒（CDR-SB）的下降速度相比安慰剂减缓了0.45分。同样，在TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，多奈单抗在1736名早期症状性阿尔茨海默病和中度tau负荷参与者中于18个月内使综合阿尔茨海默病评定量表（ADRS）的下降速度相对安慰剂减缓约35%。两种药物均减少了正电子发射断层扫描上的淀粉样蛋白负荷，但与淀粉样蛋白相关影像学异常不良事件相关。然而，近期的抗淀粉样蛋白试验在很大程度上排除了已有血管疾病的患者。在一项梅奥诊所衰老研究队列中，仅有8.0%的参与者符合接受仑卡奈单抗治疗的临床试验标准。此外，抗淀粉样蛋白疗法的适当使用指南也排除了有既往卒中或严重白质高信号的受试者。
现有证据的综合
与MED相关的RCT数据支持多领域治疗框架，但在不同机制间仍不均衡。强化血压控制提供了一致的血管干预信号，而强化血糖控制未能降低痴呆发病率。生活方式和多领域干预产生适度但可重复的认知优势，尤其在执行功能方面，且具有良好的安全性和可扩展性。相比之下，抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体可减缓早期阿尔茨海默病的临床进展，但治疗负担和风险更高。
MED研究与治疗的挑战
MED诊疗与研究的结构性碎片化
MED治疗最困难的挑战在于认知和血管的临床及研究领域传统上是割裂的。在美国神经内科亚专科中，血管神经病学和行为/认知神经病学的培训要求几乎没有重叠。因此，MED患者通常需要跨越血管风险因素管理、卒中预防、神经退行性疾病诊断、生物标志物解读和疾病修饰疗法等多方面的专业知识，但这些领域常常在不同的临床环境中提供。在临床研究领域，近期主要的抗淀粉样蛋白随机试验并未设计系统评估或修改随访中的血管风险因素。同样，旨在预防痴呆的血管干预随机试验也未测量或涉及β-淀粉样蛋白或磷酸化tau等神经退行性病理。其结果是，MED患者常在单疾病范式下被研究或治疗，未能全面解决潜在的病理谱系。一个整体的“大脑健康”概念最近已成为世界卫生组织、美国心脏协会和美国神经病学学会的战略重点。
未来MED研究路线图
生物标志物定义的试验人群
MED的未来研究必须超越单一病理范式，转向整合的、基于机制的试验设计。首先，RCT应明确富集同时具有血管和神经退行性生物标志物的参与者。使用淀粉样蛋白和tau成像或血液生物标志物以及磁共振成像血管损伤标志物（如既往卒中或小血管疾病）的生物标志物定义MED队列，可同时靶向血管和神经退行性通路。
联合治疗策略
联合治疗试验代表了一个特别高优先级的方向，即将积极的血管风险因素修正与疾病修饰神经退行性药物配对。最大的机会可能存在于生物标志物定义的、具有主观认知障碍或轻度认知障碍且表现出血管损伤和神经退行性病理证据的个体中。此类设计将允许评估相加或协同治疗效果，同时确定血管风险降低是否会改变疾病修饰神经退行性疗法的疗效或安全性。新兴数据表明，高血压控制可能是淀粉样蛋白相关影像学异常最重要的可调控风险因素之一。
试验设计与实施
未来的MED研究必须纳入早期干预窗口和更长的随访周期。试验还应优先考虑轻度认知障碍或痴呆发病的临床结局。当临床结局不可行时，经验证的影像学生物标志物和疾病进展指标应优先于短期神经心理学变化。实施科学也将至关重要。MED试验应考虑基线血管风险管理异质性，建立在当代指南指导的血管护理基础上，并可采用全因子设计来评估干预成分的独立和交互效应。
协作基础设施
推进MED将需要建立新的协作基础设施，连接血管神经病学、行为神经病学、老年医学、初级保健、神经放射学和临床试验网络。未来的平台应设计用于在共享的生物标志物定义人群中评估多领域干预，以提高效率、增强普适性并更好地反映MED的生物学特性。
