《Next Nanotechnology》：Smart encapsulation and gut microbiota modulation: The next frontier in targeted probiotic and prebiotic delivery
编辑推荐：
人体肠道微生物群构成一个复杂且不断变化的系统，对代谢、免疫系统和整体健康具有显著影响。当其平衡被破坏（菌群失调）时，它可能参与慢性代谢性、炎症性和神经退行性疾病的发生发展。传统的益生菌和益生元靶向递送方法无法充分维持微生物的活性或实现其在肠道中的靶向释放。因此
人体肠道微生物群构成一个复杂且不断变化的系统，对代谢、免疫系统和整体健康具有显著影响。当其平衡被破坏（菌群失调）时，它可能参与慢性代谢性、炎症性和神经退行性疾病的发生发展。传统的益生菌和益生元靶向递送方法无法充分维持微生物的活性或实现其在肠道中的靶向释放。因此，需要与生理条件相协调的下一代递送方法。本文全面综述了益生菌和益生元智能封装的最新进展，重点考察了能够感知并响应胃肠道刺激的系统。内容涵盖从简单微胶囊化到能够被pH、酶、温度或氧化还原变化触发的精密微米级和纳米级载体。此外，本综述还讨论了用于精准调控肠道微生物群和开发个性化治疗方法的计算、遗传和多组学技术。依赖刺激响应性微生物群的封装技术标志着从提供被动保护向主动的微生物群触发递送的演变。这些“智能”系统不仅确保智能释放，还为微生物组衍生的功能性食品开辟了新途径。然而，在实现体内精准性、大规模生产和法规遵从性方面仍存在现实挑战，尤其是在纳米材料安全性和人类微生物群多样性方面。整合材料科学、系统生物学和个性化营养可能为旨在恢复和维持肠道健康的下一代治疗药物和功能性食品铺平道路。
本文围绕益生菌与益生元的智能封装及其对肠道微生物群的调控作用展开系统综述。引言部分指出，人体肠道微生物群是由细菌、病毒、真菌和古菌组成的多样化生态系统，与宿主生理、饮食和生活方式相互进化，通过营养吸收、免疫调节、代谢平衡及肠-脑轴对宿主健康产生重要影响。菌群失调与炎症性肠病(IBD)、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及神经退行性疾病等密切相关。益生菌被定义为“当摄入足够量时能对宿主产生健康益处的活微生物”，常见菌株包括双歧杆菌属、乳杆菌属、布拉氏酵母菌和凝结芽孢杆菌等；益生元则是不被宿主消化系统分解、通过选择性刺激结肠中有益微生物生长而赋予宿主健康益处的食品组分，如低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)和菊粉。合生元是益生菌与益生元的组合制剂。然而，传统递送方式难以克服胃酸(pH 1.2–2.5)、消化酶和胆汁盐等生理屏障，导致益生菌存活率和生物利用度低下，这促使了利用下消化道独特生理特征（近中性pH、丰富的微生物酶活性和较长转运时间）的结肠靶向递送系统的发展。
在肠道微生物群研究与靶向递送系统的演变部分，文章追溯了从列文虎克的早期显微镜观察到Hungate滚管培养技术、无菌动物模型建立，再到发现肠道微生物参与药物代谢的历程。封装技术起源于1950年代的工业应用，后广泛进入食品领域。该领域的范式转变体现在从被动保护走向刺激响应释放，即利用pH、温度或酶活性等环境触发因素实现“锁钥”式的智能释放。
关于肠道微生物群触发释放的关键研究主题，刺激响应释放机制涵盖四大类：pH响应系统利用胃肠道pH梯度，阴离子聚合物（如含羧基聚合物）在碱性环境中电离溶胀或溶解，阳离子聚合物（如壳聚糖）在酸性介质中因胺基质子化而溶胀；Eudragit? S100和果胶基体系被广泛用于结肠靶向递送。温度响应系统利用临界溶液温度(CST)附近的聚合物，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)具有约31–32°C的低临界溶液温度(LCST)，接近人体体温，可通过内部热环境或外部热源触发释放。酶触发释放机制依赖宿主和微生物酶的定位与活性，肠道微生物群提供的碳水化合物活性酶(CAZymes)可特异性降解复杂碳水化合物，如Bacteroides xylanisolvens中发现的靶向β-1,2-低聚半乳糖的新型β-半乳糖苷酶，为精准益生元设计和酶触发释放提供了新途径。氧化还原响应系统则响应环境氧化还原电位变化，微生物诱导的活性氧(ROS)产生可影响NF-κB等关键信号通路，形成反馈调节环路。
智能递送系统类型方面，微胶囊化技术包括基于海藻酸盐的微凝胶（通过钙离子交联形成稳定凝胶）、海藻酸钠-壳聚糖(SA-CS)复合微珠及多糖-蛋白质混合水凝胶。纳米胶囊化技术包括纳米颗粒、单细胞纳米涂层（逐层(LbL)沉积、脂质体、金属-酚醛网络(MPNs)、共价偶联）和同轴静电纺丝纳米纤维等，具备更好的肠道定殖能力和控制释放特性。这些技术同样适用于维生素、抗氧化剂和风味物质等其他生物活性化合物的递送。
机制层面可概括为三阶段级联：保护阶段通过物理屏障限制质子、消化酶和胆汁盐扩散，维持微生物活力；触发释放阶段利用刺激响应门控实现位点特异性浓缩释放；功能阶段通过表面工程增强黏附和定殖，共释放益生元促进短链脂肪酸(SCFA)产生，调节NF-κB信号并促进调节性T细胞分化，最终实现生态修复。比较分析表明，喷雾干燥和流化床包衣可扩展性最优但释放精度有限，纳米级和单细胞平台靶向性优越但受限于通量和成本，混合系统可能成为近期转化应用的最优路径。
重要研究与核心发现部分，pH响应系统的先驱研究包括Kailasapathy的综述、介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)的分子“门控”概念、Ding和Kong等的聚合物纳米颗粒、Ahmed等的食品级壳聚糖皮克林乳液、Wang等的豌豆蛋白分离物-透明质酸(PPI-HA)纳米载体，以及Luan等的纳米纤维素基微球和Vaidya等的Eudragit? S100包衣果胶微球体内验证。温度响应系统的先驱研究包括Kanazawa等的LCST聚合物、美国专利5603952鱼类明胶封装、Zhang等的明胶-酪蛋白酸盐水凝胶和Liu等的棕榈油基油凝胶。酶响应系统的里程碑则是Peppercorn和Goldman证明肠道细菌代谢柳氮磺胺吡啶，以及Nakazawa等发现特异性β-半乳糖苷酶。
争议与持续辩论方面，临床疗效存在矛盾结果，益生菌效果具有菌株特异性和剂量依赖性，缺乏标准化方案，FDA和EFSA尚未认可其治疗特定疾病。纳米材料在食品中的应用引发安全性担忧，各国法规不一致。天然聚合物（壳聚糖、海藻酸盐、果胶等）虽可持续、生物相容，但存在批次变异和机械强度不足；合成聚合物（PNIPAM、Eudragit?等）性能精确但不可生物降解。
当前文献空白包括：宿主-微生物-材料相互作用的机制缺乏多组学理解；体内环境复杂性、个体间微生物组差异、动物模型局限性、规模化一致性及安全法规障碍阻碍临床转化；先进递送系统面临高生产成本和益生菌活力维持等商业化挑战。
未来研究建议涵盖先进递送技术与个性化方法开发、更深层的机制与生态学理解、体外/计算机/分析工具创新（类器官、器官芯片、基因组尺度代谢模型、可摄入渗透胶囊实时采样），以及法规协调和长期安全性评估。
合生元封装展望部分讨论了益生元增强肠道耐受性的机制基础（缓冲保护、致密壳层减缓扩散、亚致死预暴露引发应激保护基因上调、SCFA介导的pH调节）、差异稳定性要求的协调、释放同步性设计、双功能壁材、纳米精度平台扩展、体内验证和个性化配对等方向。封装材料归宿方面，海藻酸盐、壳聚糖、果胶和菊粉等可发酵多糖载体被结肠微生物群降解为SCFA，可能产生独立的微生物群效应；蛋白质和脂质载体经酶解和乳化吸收；合成聚合物如Eudragit?则基本不被消化而原样排出。脑-肠轴(BGA)研究显示，微囊化与非囊化Lacticaseibacillus rhamnosus HN001在老年受试者中产生不同的静息态功能连接模式和外周血清素分布，证明递送形式本身即可成为影响脑结局的因果变量。未来研究展望包括连续流工艺工程、技术经济和全生命周期成本分析、人工智能和机器学习辅助配方设计、混合系统系统化基准测试、标准化放大报告及新型底物的安全与法规科学。结论指出，该领域已从微生物生态系统的基础认知发展为可响应刺激的复杂递送系统，但体内靶向精度、长期稳定性和规模化生产仍是主要挑战，需要多学科交叉策略推动临床转化。
