《Neurotherapeutics》：Cardiometabolic disease is associated with distinct proteomic signatures of acute disease activity in multiple sclerosis
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研究人员评估了心血管疾病代谢病（cardiometabolic disease，CMD）如何影响炎症蛋白谱，以及CMD是否会改变疾病修饰治疗（disease-modifying therapy，DMT）的效应。一项回顾性研究在单一学术型多发性硬化（multip
研究人员评估了心血管疾病代谢病（cardiometabolic disease，CMD）如何影响炎症蛋白谱，以及CMD是否会改变疾病修饰治疗（disease-modifying therapy，DMT）的效应。一项回顾性研究在单一学术型多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中心开展。所有受试者均接受了商业化多分析物蛋白质组学检测（Octave? Bioscience）。CMD定义为高血压、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和/或血脂异常。分析四组：未治疗无CMD、未治疗有CMD、DMT治疗无CMD、DMT治疗有CMD。研究人员对18个年龄和性别校正后的蛋白计算多变量变异指数（multivariable variability index，MVI），并评估CMD负担（一种、两种或三种疾病）。共纳入287例MS个体（84%白人，78%女性）。在未治疗个体中，有CMD者急性MS疾病活动相关蛋白浓度显著更高，包括MIP 3-alpha（CCL20）（p = 0.0078）、CUB结构域包含蛋白1（CDCP1）（p = 0.0176）和TRAIL-R1（TNFRSF10A）（p = 0.0002）。在治疗个体中，CMD与γ干扰素诱导单核因子（CXCL9）（p = 0.0025）、神经丝轻链（NfL）（p = 0.0201）、丝氨酸蛋白酶抑制剂A族成员9（SERPINA9）（p = 0.0291）和TRAIL-R1（p = 0.0002）水平升高，以及原生殖蛋白（protogenin，PRTG）（p = 0.0376）水平降低相关。两组CMD的MVI均升高。CMD与蛋白质组检测前两年内既往复发和/或MRI活动的比值比更高（OR 5.48，95% CI：[1.18–25.40]，p = 0.0227）。蛋白浓度随CMD负担增加而升高。研究人员发现，与急性MS疾病活动相关的可测量蛋白在CMD个体中升高，并在DMT治疗和未治疗组中随合并症负担增加而增加。
论文解读：《Neurotherapeutics》刊发的这项研究对象为多发性硬化（multiple sclerosis，MS）。目前已知合并症会影响MS诊断时的残疾程度、临床复发、MRI活动、治疗持续性和残疾进展；高血压、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）与血脂异常等心血管疾病代谢病（cardiometabolic disease，CMD）可能通过促炎细胞因子和趋化因子过度产生、代谢重编程及免疫代谢改变影响MS。但CMD与急性MS疾病活动之间的分子通路仍不明确，也缺乏CMD对MS相关炎症蛋白影响及是否会削弱免疫治疗反应的数据。因此，研究人员开展本研究，旨在明确高血压、T2DM和/或血脂异常是否影响反映免疫活动与中枢神经系统（central nervous system，CNS）损伤风险的炎症与神经保护蛋白谱，并评估CMD是否影响治疗反应。
主要技术方法：研究人员采用德克萨斯大学西南医学中心MS与神经免疫诊所队列，纳入18至65岁、符合MS诊断且近6个月DMT未变者，排除检测前90天内有急性复发或MRI活动、样本不合格、妊娠产后及病历不全者；使用Octave? MS疾病活动（MS Disease Activity，MSDA）检测18个蛋白，按年龄与性别校正；以高血压、T2DM和/或血脂异常定义CMD，分四组；用Mann-Whitney U检验、Benjamini-Hochberg校正、logistic回归与Tukey多重比较分析，并计算18蛋白的多变量变异指数（multivariable variability index，MVI）。
研究结果
Research participants：研究人员从单一学术中心连续纳入有MSDA结果的RRMS患者，经纳入排除后形成四组，群体以白人女性为主，约58.9%至少有一种CMD，由此得出队列可用于观察CMD与治疗的联合分层。
Cardiometabolic disease definition：CMD被定义为高血压、T2DM和/或血脂异常，并按患病人数分组，研究人员据此把未治疗/治疗与无/有CMD交叉成四组，结论是该分类法能支撑后续蛋白谱比较。
Acute disease activity definition：急性疾病活动包括临床复发与MS相关MRI活动，取检测前两年事件；研究人员依此定义得出CMD与既往活动关联分析具有统一时间窗。
Statistical analysis：18个蛋白按Octave? MSDA方法做年龄性别校正，MVI为18蛋白变异系数平方和的方根；结果显示未治疗与治疗期间CMD均可用非参数与回归模型检出蛋白差异。
Results：287例中，未治疗有CMD者两年内需发/MRI活动比值比5.48（p = 0.0227），治疗组CMD与非CMD无显著差异（OR 1.30，p = 0.9841）；未治疗组CCL20、CDCP1、TNFRSF10A升高，MVI由2.85升至4.23；治疗组CXCL9、NfL、SERPINA9升高、PRTG降低、TNFRSF10A升高，MVI由2.87升至4.10；蛋白浓度随CMD负担增加而升高，说明CMD与急性活动相关蛋白改变存在累积效应。
Discussion：研究人员指出CMD可能通过全身炎症、血脑屏障受损及免疫代谢重编程影响MS；TNFRSF10A在两组均升高，提示其受CMD而非单纯MS生物学驱动；CCL20与CXCL9反映急性免疫激活，NfL反映神经轴突损伤且未被DMT完全抑制；作者承认队列白人占比高、缺乏社会决定因素与CMD控制时长、回顾性横断面为局限。讨论结论是优化全身健康可能成为MS治疗之外的可修饰路径，多学科心血管代谢管理可作为辅助治疗策略。
结论部分翻译：在本研究中，CMD与治疗和未治疗MS个体中与炎症性疾病活动相关蛋白的选择性差异相关。未治疗CMD个体在首次蛋白质组检测前两年经历临床复发和/或MRI活动的比值比更高。与单一CMD相比，患两种或三种CMD的研究个体蛋白浓度升高，提示合并症负担的累积效应。尽管接受治疗，CMD个体炎症蛋白浓度仍较高。这些发现共同表明，CMD与MS的临床有意义差异相关，并且在MS综合管理中对全身健康的关注十分重要。
作者：Darin T. Okuda、Katy W. Burgess、Crystal M. Wright、Morgan C. Jones-McCreary、Isabella J. Huddleston、Jose R. Santoyo、Tom G. Punnen、Peter V. Sguigna、Lauren M. Tardo、Christine Lebrun-Frénay、Olaf Stüve、Diem H. Tran、Tatum M. Moog，单位：The University of Texas Southwestern Medical Center, Department of Neurology, Neuroinnovation Program, Multiple Sclerosis & Neuroimmunology Imaging Program, Dallas, TX, USA。
