《Neurotherapeutics》：Striatal temporal interference stimulation alleviates motor deficits and confers neuroprotection in an MPTP-induced mouse model of Parkinson’s disease with associated improvements in mitochondrial homeostasis
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时间干扰（TI）刺激是一种新兴的非侵入性神经调控方法，能够选择性地靶向深部脑结构，但其在帕金森病（PD）中的治疗效果和潜在机制仍不清楚。本研究在MPTP诱导的PD小鼠模型中评估了纹状体TI刺激。采用2 kHz和2.02 kHz载波频率、20 Hz偏移频率、15
时间干扰（TI）刺激是一种新兴的非侵入性神经调控方法，能够选择性地靶向深部脑结构，但其在帕金森病（PD）中的治疗效果和潜在机制仍不清楚。本研究在MPTP诱导的PD小鼠模型中评估了纹状体TI刺激。采用2 kHz和2.02 kHz载波频率、20 Hz偏移频率、150 μA电流的TI刺激，每天递送10分钟，并设置30秒渐升和渐降，连续7天或14天。研究人员发现，TI刺激显著减轻了运动缺陷，且在14天刺激后观察到更大的行为获益，同时减轻了多巴胺能神经变性和α-突触核蛋白（α-synuclein）积累。此外，TI刺激改善了线粒体稳态的多个方面，包括线粒体形态和动力学、PTEN诱导激酶1（PINK1）/Parkin介导的线粒体自噬、复合物I（complex I）活性和线粒体依赖性凋亡信号传导。重要的是，Mdivi-1的药理学抑制在很大程度上减弱了TI刺激的行为、神经病理学和线粒体效应，提示线粒体质量控制途径可能有助于TI相关的神经保护。总之，这些发现表明纹状体TI刺激可改善帕金森病小鼠的运动障碍并发挥神经保护作用，伴随线粒体稳态的改善，并支持TI刺激作为PD的一种有前景的非侵入性治疗策略。
帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见年龄相关性神经退行性疾病，以运动迟缓、静止性震颤和肌强直等运动功能障碍为主要临床特征，其典型病理改变包括黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性变性和α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集。目前以左旋多巴为主的症状治疗长期效果受限，且易诱发运动并发症；深部脑刺激（DBS）虽有效，但因其有创性和手术风险限制了广泛应用。因此，开发安全有效的非侵入性神经调控策略是PD治疗的重要方向。时间干扰（TI）刺激是一种新兴的非侵入性神经调控技术，通过施加两对高频（>1 kHz）正弦电流，利用其微小频率差在深部靶组织产生低频包络电信号，从而选择性调节深部脑结构活性。既往研究显示TI刺激可增强运动相关脑区功能，但其在PD中的治疗效果和生物学机制尚不明确。线粒体功能障碍是PD发病机制的核心环节，参与能量代谢障碍、氧化应激和凋亡信号激活，因此恢复线粒体稳态被认为是具有疾病修饰潜力的治疗策略。
基于上述背景，研究人员在MPTP诱导的PD小鼠模型中系统研究了纹状体TI刺激的治疗效果及其与线粒体稳态的关系。研究采用C57BL/6J小鼠（7-8周龄，购自GemPharmatech），通过连续10天腹腔注射MPTP（30 mg/kg）建立亚急性PD模型。通过颅骨电极施加TI刺激（载波频率2和2.02 kHz，偏移频率20 Hz，电流150 μA，每天10分钟，30秒渐升渐降，连续7或14天），并设置假刺激对照。评估了运动行为（平衡木、转棒、悬挂、步态）、多巴胺能神经元存活（酪氨酸羟化酶免疫组化）、α-syn表达（Western blot）、线粒体超微结构（透射电镜）、线粒体动力学蛋白（Drp1/OPA1）、线粒体自噬蛋白（PINK1/Parkin/P62/LC3 II/Beclin1）、复合物I活性和ATP含量、凋亡蛋白（Bcl-2/Bax/Cas-3），并通过Mdivi-1药理学干预验证线粒体质量控制途径的参与。此外，还对正常小鼠进行了蛋白质组学分析，并检测了c-Fos表达及组织安全性。
**MPTP诱导的PD小鼠模型的建立**：通过重复MPTP给药，在末次注射后1天和14天均观察到黑质和纹状体TH阳性神经元显著减少，同时小鼠在平衡木、转棒、悬挂和步态测试中表现出明显运动缺陷，表明模型构建成功且稳定。
**纹状体TI刺激改善MPTP处理小鼠的运动缺陷**：行为学结果显示，7天和14天TI刺激均显著缩短平衡木穿越时间和后肢滑落次数，降低转棒实验下行时间，提高悬挂评分，增加步速并减小步宽。与7天相比，14天刺激带来更大的行为改善，提示刺激效果具有时间依赖性。
**纹状体TI刺激减轻黑
