《Journal of Intellectual Disability Research》：Expanding the Clinical Spectrum of DHX30-Related Neurodevelopmental Disorder: A Case Report and a Scoping Review
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背景：全外显子测序（WES）提高了神经发育障碍（NDDs）的诊断率，同时也带来了新变异解读方面的挑战。DHX30相关神经发育障碍（DHX30-NDD）是一种近期描述的疾病，其表型谱系仍在不断演化中。
目的：通过将基于病例的WES解读与范围综
摘要翻译：
背景：全外显子测序（WES）提高了神经发育障碍（NDDs）的诊断率，同时也带来了新变异解读方面的挑战。DHX30相关神经发育障碍（DHX30-NDD）是一种近期描述的疾病，其表型谱系仍在不断演化中。
目的：通过将基于病例的WES解读与范围综述相结合，扩展对DHX30-NDD基因型-表型谱系的理解。
方法：研究人员对一例全面性发育迟缓（GDD）先证者进行了全面的遗传学分析（核型分析、微阵列分析、WES）。对PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar从建库至2026年4月的系统文献检索，确定了10篇包含51例DHX30-NDD个体的出版物。提取临床和遗传学数据以刻画基因型-表型谱系。
结果：先证者表现为GDD和右侧小耳畸形，携带一个新生杂合致病变异DHX30错义变异（c.1478G>A; p.Arg493His），确诊为DHX30-NDD。据研究人员所知，这是首例报道的DHX30-NDD合并小耳畸形的个体。范围综述证实DHX30变异主要为新生变异，且两性均可受累（22例男性；29例女性）。标志性表现包括运动发育迟缓（50/51；98.0%）、GDD/ID（48/49；98.0%）、肌张力低下（48/51；94.1%）、喂养困难（38/51；74.5%）、共济失调（17/23；73.9%）、脑影像学异常（36/49；73.5%）和表达性语言缺失（35/48；72.9%）。手指异常（31/51；60.8%）、眼部异常（28/51；54.9%）、孤独症样行为（24/44；54.5%）、睡眠障碍（26/51；51.0%）、关节过度活动（25/51；49.0%）、小头畸形（23/51；45.1%）和耳部异常（22/51；43.1%）也较为常见。
结论：本研究可能扩展了DHX30-NDD的表型谱系，强调了WES在诊断GDD中的临床实用性，并突出了持续进行WES重分析对于不断演化的变异解读的重要性。
论文解读：
DHX30相关神经发育障碍（DHX30-NDD）是一种近年来通过全外显子测序（WES）逐渐被认识的遗传性疾病，其核心表型包括全面性发育迟缓（GDD）、智力障碍（ID）、肌张力低下、运动发育迟缓和语言缺失。尽管诊断性测序提示该病的临床谱系可能比最初描述的更为广泛，但关于耳部和手指异常的证据仍多为零散个案，尚未得到系统性验证。确定这些特征是否构成一致的表型扩展，对于准确的综合征识别和临床管理至关重要。为此，研究人员开展了一项基于病例的WES解读与范围综述相结合的研究，旨在扩展DHX30-NDD的基因型-表型谱系，评估WES在GDD诊断中的实用性，并阐述继发性发现（SFs）的实践管理。
研究人员报告了一例7岁10个月大的泰国男孩，足月出生，出生体重3.65 kg，出生时发现孤立性右侧3级小耳畸形（无耳道闭锁），16个月时发现悬雍垂裂和黏膜下腭裂，存在全面性发育迟缓、躯干肌张力低下、左侧为主的肌张力增高（25个月时缓解）、左皮质拇指和降落伞反射缺失等表现。脑磁共振成像（MRI）显示双侧枕叶脑室周围白质T2/FLAIR高信号伴轻度脑室扩张，符合远期白质损伤。该患者同时存在小颌畸形、手指渐尖样改变、慢性便秘，并在2岁后出现体重持续增加至第90百分位、身高保持在10百分位的肥胖趋势。家族史无神经发育障碍。研究人员依次进行了核型分析（正常46,XY）、甲状腺功能检查（正常）、Prader-Willi综合征多重甲基化特异性PCR（正常）、染色体微阵列分析（CMA）和WES。CMA仅发现5q14.1–5q15区域16.23 Mb的纯合性区域（ROH），提示可能为单亲二体（UPD），但未检出致病性拷贝数变异；WES检出DHX30基因新生杂合错义变异c.1478G>A（p.Arg493His），依据ACMG/AMP指南（PS2、PS3、PM2_Supporting）被归类为致病性变异，确诊为DHX30-NDD。此外还检出MYBPC3基因杂合25 bp缺失（c.3628-41_3628-17del）作为继发性发现，该变异遗传自父亲，与肥厚型心肌病相关，但与本患者的神经发育表型无关。
研究人员通过范围综述，检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar自建库至2026年4月的文献，最终纳入10篇出版物共51例DHX30-NDD个体（含1例胎儿病例），加上本病例共52例。主要关键技术方法包括：对先证者进行核型分析、CMA（CytoScan 750K平台）和WES（SureSelect Human All Exon V6+UTR试剂盒，Illumina NovaSeq 6000平台，平均深度45.2×，93.7%目标碱基≥10×）；通过Sanger测序对家系成员进行变异验证和分离分析；按照PRISMA-ScR清单进行范围综述，由两名研究人员独立筛选文献、提取数据，并使用REDCap进行数据管理。样本队列来源于已发表的10篇文献中的51例患者以及本研究的1例新病例。
研究结果显示：大多数DHX30变异为新生错义变异（43/47；91.5%），且集中在解旋酶核心区域（41/47；87.2%），尤其是Motif VI功能域（27/47；57.4%）。男女比例相近（22:29）。早期临床表现包括肌张力低下（48/51；94.1%）、喂养困难（38/51；74.5%）和运动发育迟缓（50/51；98.0%）。几乎所有个体均有GDD/ID（48/49；98.0%），多数缺乏表达性语言（35/48；72.9%），约半数能独立行走（23/48；47.9%），其中常伴共济失调步态（17/23；73.9%）或其他运动障碍。合并症常见，包括手指异常（主要为渐尖指）（31/51；60.8%）、孤独症样行为（24/44；54.5%）、睡眠障碍（26/51；51.0%）、关节过度活动（25/51；49.0%）和小头畸形（23/51；45.1%），这些特征在解旋酶核心区域变异亚组中更为普遍。相反，斜视（22/51；43.1%）和耳廓结构或位置异常（18/51；35.3%）在非解旋酶核心区域变异亚组中更常见。特定的耳廓畸形包括后旋耳、低置耳、对耳轮脚突出、对耳轮过度折叠、大耳畸形和耳垂上翘。神经系统表现同样显著：16/51（31.4%）有不同半规和发病年龄的癫痫发作，9/51（17.6%）有发育退化。49例接受脑MRI检查的个体中36例（73.5%）存在异常，最常见的是大脑皮层和弥漫性体积丢失、白质减少和髓鞘形成障碍。携带非解旋酶核心区域DHX30变异的个体临床表型通常较轻。
在讨论部分，研究人员指出DHX30基因位于3p21.31，编码RNA依赖性RNA解旋酶，通过ATP水解解旋RNA二级结构，对线粒体核糖体组装至关重要，并在应激颗粒（SG）组装中发挥保守作用。严重错义变异（尤其位于解旋酶核心基序（HCM）内）通过损害ATP酶和解旋酶活性，并以毒性功能获得效应诱导SG过度形成，导致全局翻译受损，表现为严重的神经发育障碍（最严重的称为NEDMIAL）；而功能丧失型变异或嵌合HCM错义变异则呈现较轻的临床病程。本病例的表型与HCM致病性错义变异引起的核心表型相符，但患者较既往报道的相同变异病例更早实现独立行走（25个月对30–48个月），并能跑步，同时伴有食欲亢进和独特的小耳畸形。研究人员提出，DHX30功能障碍导致线粒体翻译缺陷，进而影响神经嵴细胞的生物能量供应，可能干扰第一和第二咽弓的发育，从而与患者的小耳畸形、黏膜下腭裂和小颌畸形并存相符合，但这一假说仍需功能学验证。关于小耳畸形究竟是真实表型扩展还是偶然合并，单例观察无法确定因果关系，应谨慎解读。
研究结论部分翻译为：全面的基因组检测是评估GDD/ID不可或缺的手段。本研究细化了DHX30-NDD的表型，有助于早期识别。此外，验证WES作为一线工具有助于解决诊断长跑，同时也带来了继发性发现等复杂性。这强调了多学科管理和全面遗传咨询的迫切需要，以确保以家庭为中心的负责任照护。3级小耳畸形这一新观察应被视为表型的临时扩展，需在更多病例中得到确认。
