肥胖为何会增加乳腺癌风险？Science新研究发现一种相关的脂质分子

　　

肥胖是乳腺癌的主要风险因素，与疾病侵袭性增强及临床结局较差相关。尽管肥胖会改变乳腺肿瘤微环境，但这些变化通过哪些机制影响肿瘤发展，目前仍不清楚。

犹他大学的研究人员近日发现，肥胖可能并不直接促进癌症发展，而是瘦型组织具有抗肿瘤作用。具体来说，来自瘦型乳腺组织的脂肪细胞会分泌一种名为9S-HODE的氧化脂质来抑制癌细胞的生长，但在肥胖状态下，这种脂质的水平会下降。

这项研究成果于9月10日发表在《Science》杂志上，为乳腺癌的治疗干预指明了一个新方向。

通讯作者、犹他大学助理教授Keren Hilgendorf博士表示：“我们发现了一种通常存在于瘦型组织中的分子，它能抑制乳腺癌的生长，但在肥胖人群中其含量会降低。”

“我们知道肥胖往往是乳腺癌的驱动因素，本领域的研究人员通常关注肥胖如何促进疾病发展。但我们此前并没有考虑过，肥胖也可能导致体内的某种天然保护机制丧失。”

乳腺中富含脂肪细胞，这些细胞会分泌代谢物及其他信号分子，从而影响邻近的上皮细胞和癌细胞。这些脂肪细胞因个人体重的不同而有所差异，可分为瘦型和肥胖型。

研究团队假设，脂肪细胞会产生脂质介质，这些介质能调节肿瘤生长，并作为肥胖加速乳腺癌发展的直接原因。为了验证这一假设，他们利用肥胖小鼠模型开展了转录组和脂质组分析。

在此，研究人员鉴定出一条具有肿瘤抑制作用的脂质信号通路，在此通路中，乳腺脂肪细胞会分泌一种名为9S-HODE的氧化脂质。

9S-HODE通过扰乱铁稳态，诱导乳腺癌细胞发生铁死亡。肥胖型乳腺组织中的脂肪细胞产生的9S-HODE较少，而肥胖小鼠的肿瘤表现出的铁死亡程度也较低。

第一作者、犹他大学的博士生Meghan Curtin表示：“我们发现，瘦型脂肪细胞产生的9S-HODE远多于肥胖型脂肪细胞。这意味着癌细胞在瘦型组织中更容易死亡。通过产生更多的9S-HODE，机体在非肥胖状态下能够积极保护我们，而在肥胖状态下则无法做到这一点。”

研究概览（图片来自原文）

在临床前小鼠模型中，研究人员发现，抑制铁死亡会加速瘦小鼠的肿瘤生长，而恢复9S-HODE水平则能抑制肥胖小鼠的肿瘤生长。

在人类中，乳腺组织中的9S-HODE含量与体重指数（BMI）呈负相关，且9S-HODE可抑制源于患者的乳腺癌类器官生长。他们认为，这一新发现有望带来更好的治疗方法。

“从临床角度来看，这一发现极具启发性。由于9S-HODE天然存在于人体内，但会因肥胖而流失，我们或许可以通过补充9S-HODE来恢复这种保护作用，” Hilgendorf谈道。“这有望成为一种可行的延缓乳腺癌生长的治疗方法。” 

研究人员坦承，肥胖只是导致乳腺癌的众多因素之一，该疾病的发生也可能由其他原因引起。他们还指出，9S-HODE似乎主要由乳腺中的脂肪细胞产生，至于人体其他部位的脂肪细胞是否有类似的保护功能，还需要进一步研究。

“我们认为，对瘦型和肥胖型脂肪细胞作用的认识转变只是一个开始。这仅仅是一项发现，并非终点，” Curtin说。“它让我们以全新的视角看待科学，希望我们能够利用人体已有的机制来对抗这种疾病。”