Nature Aging：纤维连接蛋白介导了阿尔茨海默病中的血脑屏障功能障碍

近日，哥伦比亚大学的研究人员证实，纤维连接蛋白介导了APOE4驱动的血脑屏障功能障碍，并强调FN1或许是血脑屏障功能障碍的潜在治疗靶点。这项成果于9月11日发表在《Nature Aging》杂志上。

　　

APOE ε4是阿尔茨海默病中最强的遗传风险因素，大约五分之一的人至少携带一个拷贝。但即便携带这种基因的人，很多也能躲过阿尔茨海默病，并在80多岁时依保持头脑清醒。 

哥伦比亚大学的研究人员两年前发现，一些APOE4携带者未患上阿尔茨海默病并非运气使然。这种保护作用源于FN1基因（编码纤维连接蛋白）中的一种罕见突变。

近日，研究人员证实，纤维连接蛋白介导了APOE4驱动的血脑屏障功能障碍，并强调FN1或许是血脑屏障功能障碍的潜在治疗靶点。这项成果于9月11日发表在《Nature Aging》杂志上。

通讯作者、哥伦比亚大学的Caghan Kizil教授表示：“我们知道纤维连接蛋白的变化可以防止阿尔茨海默病，但此前并不清楚过量的纤维连接蛋白为何会造成危害。这项研究揭示了这一详细机制，为重现这种天然保护作用提供了思路。” 

血脑屏障在清除大脑中有毒物质方面发挥着重要作用。 血脑屏障功能障碍是阿尔茨海默病的早期特征，但APOE ε4与这种功能障碍之间的关联机制尚不明确。

为了探究纤维连接蛋白如何影响血脑屏障，研究人员对人类脑组织和脑脊液进行了遗传和表观遗传分析、单细胞测序和空间成像，并利用斑马鱼和小鼠开展了一些实验。 

这些实验的结果表明：APOE ε4会提高纤维连接蛋白的水平，并促进其在脑血管周围的积累。在携带人类APOE ε4的小鼠中，大脑纤维连接蛋白的水平几乎是携带APOE ε3小鼠的两倍，并且与血管屏障渗漏的证据相吻合。 

研究人员还发现，纤维连接蛋白不仅与血管损伤有关，更是其直接诱因。通过特异性增加星形胶质细胞中的人类纤维连接蛋白，他们发现仅凭蛋白水平的升高就足以导致血脑屏障渗漏。 

共同第一作者、哥伦比亚大学的Prabesh Bhattarai博士表示：“当我们增加星形胶质细胞中的纤维连接蛋白时，血脑屏障变得通透。当纤维连接蛋白减少时，屏障功能得到改善。” 

研究人员还揭示了纤维连接蛋白造成损伤的机制。过量的纤维连接蛋白会通过整合素和粘着斑激酶，向细胞内发送异常信号。这会扰乱一系列生长因子，包括VEGF、HBEGF和IGF1。这些因子维持了血管屏障的完整性。 

“单细胞分析让我们能够研究维持大脑血管的不同细胞中的这条通路，”共同第一作者、哥伦比亚大学的Elanur Yilmaz博士说。“我们在实验模型和人类阿尔茨海默病组织中观察到了相同的生物学模式，这使得该机制令人信服。” 

携带APOE ε4基因的阿尔茨海默病患者可能也存在类似的破坏性过程。对人类脑组织和脑脊液的分析表明，高水平的纤维连接蛋白与星形胶质细胞炎症相关，而遗传和基因调控数据则将FN1与血管疾病以及VEGFA的变化关联起来。 

这些研究结果为APOE ε4携带者指出了几种可能的治疗策略：防止纤维连接蛋白过度积累，阻断其触发的有害信号，或恢复维持血脑屏障所需的生长信号。 

研究人员目前正在实验室中探索这些可能性。未来的治疗方法需要靶向病理性的纤维连接蛋白，同时又不干扰其在组织结构和修复中的正常功能。 

哥伦比亚大学的Richard Mayeux教授指出：“通过揭示纤维连接蛋白如何导致早期血管损伤，这项研究为我们提供了新的治疗靶点。从临床角度来看，它将阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因素与一个可干预的早期疾病进程关联起来。”