转基因过表达sortilin降低PrP^C水平并延缓朊病毒发病

《Scientific Reports》：Prion disease is delayed in mice overexpressing sortilin following prion infection

　　

摘要

朊病毒蛋白的细胞型异构体（称为 PrP^C）向异常折叠、具有淀粉样变性的异构体（PrP^Sc）的构象转化，在包括人类克雅氏病在内的朊病毒疾病中起着关键的致病作用。我们此前报道，sortilin（排序蛋白）是空泡蛋白分选 10 蛋白（VPS10P）结构域受体家族的成员，它能作为货物受体将 PrP^C 和 PrP^Sc 递送至溶酶体进行降解，从而在朊病毒疾病中发挥保护作用。在本研究中，我们构建了过表达 sortilin 的转基因小鼠（称为 TgSortilin 小鼠），并给它们和对照小鼠脑内接种了各种小鼠适应朊病毒株。TgSortilin 小鼠脑内 PrP^C 水平较低，尽管 TgSortilin 小鼠和对照小鼠之间的 PrP mRNA 水平相当，这表明 sortilin 过表达降低了 PrP^C 水平，可能是通过溶酶体降解 PrP^C 所致。与此一致，TgSortilin 小鼠表现出对朊病毒感染的易感性降低。接种后它们最终仍会发展为朊病毒疾病，但潜伏期延长且脑内 PrP^Sc 积累量降低，具体程度取决于接种的朊病毒株。这些发现表明，sortilin 过表达降低了 PrP^C 水平，从而延缓了朊病毒发病过程，提示 sortilin 介导的 PrP^C 降解可能是朊病毒疾病的潜在治疗靶点。