淫羊藿苷通过缓解氧化应激和调节铜死亡相关蛋白预防大鼠急性高原肺水肿

《Scientific Reports》：Icariin prevents acute high-altitude pulmonary edema in rats by alleviating oxidative stress and modulating cuproptosis-related proteins

　　

摘要

本研究旨在评估 ICA 在急性高山肺水肿（AHAPE）中的疗效及其潜在机制。大鼠被置于模拟海拔 6000 米（上升速率：10 m/s，压力：47.3 kPa，氧气浓度：9.9%）的低压低氧舱中暴露 3 天以诱导 AHAPE。为了预防 AHAPE，大鼠在暴露前连续 7 天预先给予 ICA（30、60 或 120 mg/kg/day）或乙酰唑胺（100 mg/kg/day）处理。在为期 3 天的低压低氧暴露期间，继续给予相同剂量。采用 4D 无标记定量蛋白质组学探讨了 ICA 作用的潜在机制。通过免疫组化、Western 蛋白印迹（WB）和透射电子显微镜检查验证了蛋白质组学结果。AHAPE 大鼠表现出体重显著下降，白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞计数升高以及血红蛋白水平增加。此外，观察到肺血管通透性增加，肺含水量升高，严重的组织病理学损伤以及 ALT 活性升高。ICA 给药以剂量依赖方式改善了这些变化，在 120 mg/kg 剂量下效果最为显著。ICA 显著增加了谷胱甘肽 S-转移酶 Mu 5（GSTM5）的表达，降低了铁氧还蛋白 1（FDX1）的表达，并逆转了缺氧诱导的铜转运蛋白 1（CTR1）亚细胞再分布，有效逆转了肺组织中的铜离子积累。蛋白质组学分析鉴定了 89 个核心差异表达蛋白。在机制上，ICA 主要通过调节谷胱甘肽代谢、氧化应激（OS）和铜死亡通路恢复线粒体功能，从而减轻肺水肿和组织损伤。ICA 能有效预防和治疗 AHAPE。其保护机制涉及抗氧化作用、铜稳态调节以及对铜死亡相关蛋白表达的调控，从而随后减弱炎症和氧化应激级联反应。这些发现为开发针对 AHAPE 的靶向治疗策略提供了关键的实验证据。