IL-4/IL-13 介导的竞争性内源 RNA 对前列腺纤维化的调控

《Scientific Reports》：IL-4/IL-13 mediated competing endogenous RNA regulation of prostate fibrosis

　　

摘要

白细胞介素-4和白细胞介素-13在成纤维细胞中诱导的JAK/STAT信号通路能够刺激胶原表达，从而导致器官纤维化，在前列腺中引起与年龄相关的下尿路功能障碍。这些白细胞介素还影响多种调控性RNA（包括微小RNA和环状RNA）的表达。本研究利用这些RNA物种之间互补核苷酸结合相互作用，构建了竞争内源性RNA网络，以阐明其在前列腺组织纤维化中的作用。研究人员从经IL-4或IL-13诱导的前列腺基质成纤维细胞中提取RNA，并通过测序或微阵列分析鉴定差异表达的mRNA、miRNA和circRNA。进一步分析鉴定出这些RNA之间可能的结合相互作用，形成了一个由促纤维化基因转录本及其与circRNA和miRNA关联构成的新型竞争内源性RNA网络。其中，miR-140-3p在整合的竞争内源性RNA网络中被优先筛选，因为它表现出与细胞因子相关的方向一致调控，并且预测能与编码促纤维化蛋白细胞迁移诱导透明质酸酶1（CEMIP）的mRNA的3′UTR发生相互作用。在经IL-4和IL-13处理的细胞中敲低miR-140-3p导致CEMIP蛋白水平显著升高，而过表达miR-140-3p则产生相反效果。RNA磁珠拉down实验证实了CEMIP转录本与miR-140-3p之间的直接结合。这表明miR-140-3p通过与CEMIP的3′UTR结合负调控CEMIP蛋白的表达。这些研究表明，miRNA介导的转录后机制可以调节促纤维化蛋白的水平，并提示这些机制可能为治疗纤维化提供新的治疗靶点。