一种脑渗透性 TRPML1 激动剂增强自噬 - 溶酶体功能，并减轻帕金森病和阿尔茨海默病衰老模型中的病理损伤

《Scientific Reports》：A brain-penetrant TRPML1 agonist enhances autophagy–lysosomal function and mitigates pathology in aged models of Parkinson’s and Alzheimer’s diseases

　　

摘要

衰老相关的自噬-溶酶体通路功能衰退是神经退行性疾病中毒性蛋白聚集体积累、神经炎症和神经元丢失的关键驱动因素。瞬时受体电位黏液脂蛋白-1（TRPML1）是一种溶酶体Ca2?通道，协调急性溶酶体信号传导与MiT/TFE依赖性转录，促进溶酶体生物发生、细胞清除和神经元韧性。尽管具有明确的机制基础，但药理学激活TRPML1能否在体内治疗性调节疾病相关病理过程仍未得到解决。在此，我们描述了LW-1017，这是一种强效、选择性且能穿透血脑屏障的小分子TRPML1激动剂，并评估了其在老龄帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）临床前小鼠模型中的药效动力学活性和治疗效果。LW-1017激活了TRPML1介导的离子导通，并诱导TFEB/TFE3/MiTF的浓度依赖性核转位，导致CLEAR网络基因的协调激活。在体内，口服给药实现了强大的中枢神经系统暴露，并产生了溶酶体和自噬生物标志物的持续调节，包括LC3和GABARAPL1的脂质化以及溶酶体相关蛋白的诱导。在基于α-突触核蛋白的老龄帕金森病模型中，LW-1017呈剂量依赖性地减少病理性α-突触核蛋白，减轻胶质细胞增生，保持黑质-纹状体多巴胺能完整性，并改善运动功能。在老龄淀粉样β寡聚物阿尔茨海默病模型中，LW-1017减少了淀粉样蛋白和磷酸化tau病理，降低神经炎症，保持神经元完整性，并改善认知功能。在低口服剂量（3 mg/kg/天）下观察到疗效，这与高效的脑穿透力和靶点结合一致。综上所述，这些发现首次提供了体内证据，表明药理学激活TRPML1可以激活自噬-溶酶体通路，并改善AD和PD老龄模型中的病理过程，支持TRPML1激动作用作为对抗年龄相关神经退行性疾病的有前景策略。