未固定的HERV-K插入多态性作为斯拉夫族队列中多发性硬化症的风险因素：PTPRN2的作用

《Scientific Reports》：Unfixed HERV-K insertional polymorphisms as risk factors for multiple sclerosis in a Slavic cohort: the role of PTPRN2

　　

摘要

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性、免疫介导的脱髓鞘疾病。虽然其病因涉及遗传与环境因素的复杂相互作用，但其相当一部分遗传风险仍未得到解释。人类内源性逆转录病毒（HERVs）已被视为这种易感性的潜在贡献者；具体而言，HERV-K (HML-2) 家族包含未固定元件——插入多态性——代表了一种新颖且未充分探索的基因组变异来源。在本研究中，我们采用了一种基于靶向下一代测序的筛查方法，随后在扩展的斯拉夫裔白种人队列（n?=?253）中使用长距离 PCR 进行确认，以鉴定与 MS 相关的 HERV-K 插入。我们鉴定出 PTPRN2 基因内含子内的一种多态性 HERV-K 插入，在 MS 病例中显著富集，相较于对照组（OR?=?2.04; P_adj= 0.023）。值得注意的是，PTPRN2 此前已被发现通过改变的 DNA 甲基化和脑脊液中蛋白质水平降低而参与 MS 病理过程。此外，RASGRF2 中的一个插入在家族性 MS 队列中达到了名义显著性（P?=?0.0078）。我们的结果提供了新的证据，表明 HERV-K 插入多态性构成了 MS 遗传架构的一个独特组成部分。我们提出了一个“神经征用”模型，其中这些可移动元件可能通过 EBV 介导的反式激活，通过破坏宿主基因调节来促成疾病的复杂病因。这些发现开辟了新的途径，以理解基因组、表观基因组和环境风险因素在神经炎症中的相互作用。