神经退行性疾病和神经肌肉疾病中结构变异的隐藏负担

《Scientific Reports》：The hidden burden of structural variants in neurodegenerative and neuromuscular disorders

　　

摘要

神经退行性变和神经肌肉疾病具有遗传异质性，许多患者在经历多轮临床基因面板或外显子组测序后仍未获得基因诊断。这些方法往往无法检测结构变异（SVs），从而导致漏诊。我们研究了286名此前诊断检测结果为非提示性的神经退行性变或神经肌肉疾病患者。采用短读长基因组测序（srGS）进行单核苷酸变异/插入缺失、拷贝数变异和结构变异的识别，并在seqr中进行变异优先级排序。研究结果通过长读长测序、正交验证（PCR/MLPA/Sanger测序）、转录组学和蛋白质组学进行确证。我们还评估了Talos（一种自动化变异优先级排序工具）在发现临床相关SVs方面的效用。总体而言，286例中有65例（22.7%）获得解答；其中SVs占65例解答中的11例（16.9%）；这四例中若有四例是靶向面板或外显子组测序无法检测到的。我们描述了10个跨越多种SV类别的典型案例：破坏SPAST（SPG4）的内含子区分散重复；支持SPG11（神经元蜡样脂褐质沉积症）表型扩展的SVs；TTN（远端关节挛缩）中的杂合性大片段框内缺失，以及SPTAN1（常染色体显性遗传性痉挛性截瘫）中的类似变异；位于FOXG1下游的基因间平衡易位；以及在srGS中作为断点端检测到的TAF1中致病性SVA插入。Talos对其中10例SV诊断中的7例进行了优先级排序。本研究表明，SVs在神经遗传病队列的诊断中贡献显著，并且由于内含子断点、平衡重排、微同源和部分外显子事件，可能逃过面板/外显子组流程的检测。srGS结合自动化再分析可通过单一的全基因组检测缩短诊断时间线并提高诊断公平性，尽管SVs的临床解释仍然是重大挑战。