CReP介导的eIF2α磷酸化调控是MYC驱动的小脑髓母细胞瘤的关键节点

《Nature Communications》：CReP-mediated control of eIF2α phosphorylation is a critical node in MYC-driven medulloblastoma

　　髓母细胞瘤（MB）是最常见的儿童恶性脑肿瘤。MYC扩增的3组（G3）髓母细胞瘤属于缺乏有效治疗手段的高风险疾病。一项遗传学筛选发现，内质网分子伴侣HSPA5（BiP/GRP78）是G3髓母细胞瘤的关键依赖因子。沉默该基因可诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长，同时强烈激活未折叠蛋白反应（UPR）。UPR包括三个分支，其中之一为PERK–eIF2α轴，该通路通过暂时性降低全局蛋白质合成，同时允许选择性翻译ATF4等应激应答因子来实现调控。我们证明，G3髓母细胞瘤的存活需要持续的eIF2α活性。抑制eIF2α会通过ATF4依赖性和非依赖性的转录程序以及翻译重编程引发细胞死亡，导致必需蛋白质耗竭并促进有害因子积累。eIF2α磷酸酶PPP1R15B（CReP）维持基础水平的eIF2α活性并防止凋亡。这些发现表明，eIF2α轴及其调节因子是G3髓母细胞瘤中的关键节点和可靶向的脆弱性。