心脏成纤维细胞 PTBP1 缺失通过选择性剪接调节促纤维化反应

《Nature Communications》：Cardiac fibroblast deletion of PTBP1 modulates the profibrotic response by alternative splicing

　　

摘要

动态的心脏成纤维细胞表型驱动病理性重塑和纤维化，但控制成纤维细胞活化的转录后机制仍不明确。在此，我们鉴定出 RNA 结合蛋白多嘧啶束结合蛋白 1（PTBP1）是心脏成纤维细胞活化和纤维化重塑的调节因子。心脏成纤维细胞特异性 Ptbp1 缺失减少了纤维化，并在血管紧张素 II 灌注、主动脉缩窄和心肌梗死后保留了心脏功能。体外实验中，PTBP1 耗竭减弱了 TGFβ诱导的肌成纤维细胞活化，降低了αSMA 和 POSTN 表达，并损害了胶原蛋白凝胶收缩。转录组学和剪接分析揭示了广泛的 PTBP1 依赖性基因表达和选择性剪接程序，这些程序富集于细胞外基质组织、细胞骨架重塑和成纤维细胞功能。在机制上，PTBP1 调节 Fgfr1 的选择性剪接，FGFR1β 亚型的恢复部分挽救了 PTBP1 缺失引起的收缩缺陷。综上所述，这些发现确立了 PTBP1 依赖性选择性剪接是促进心脏成纤维细胞活化和病理性纤维化的关键机制。