双膦酸盐相关颌骨坏死中非内皮 - 间充质转化 Col2a1 信号介导的血管与淋巴功能失调

《Nature Communications》：Vascular and lymphatic dysregulation via non-EndoMT Col2a1 signaling in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw

　　

摘要

双膦酸盐相关颌骨坏死（BRONJ）是抗骨吸收治疗的严重并发症，其血管机制尚不明确。本研究整合全器官组织透明化成像、单细胞转录组学和蛋白质组学技术，构建了小鼠及人类BRONJ颌骨微环境的多模态图谱。我们发现血管与淋巴管显著稀疏化，并鉴定出四种异常上调Col2a1的内皮亚型。成纤维细胞与巨噬细胞成为关键的内皮相互作用者，凸显了内皮-基质-免疫轴的失调。与健康状态下Dmp1⁺/Tfap2a⁺成纤维细胞及Stab1⁺巨噬细胞不同，BRONJ病变特征为病理性的Lrrc15⁺/Chad⁺成纤维细胞和Il6⁺巨噬细胞，驱动异位软骨生成和炎症反应。在机制上，COL2A1-CD44轴（内皮细胞至成纤维细胞/巨噬细胞信号传导）和COL2A1-SDC4轴（内皮细胞至成纤维细胞信号传导）在BRONJ疾病状态下上调，而谱系追踪排除了内皮-间充质转化（EndoMT），提示细胞外基质重塑的作用。我们通过局部Col2a1 siRNA沉默和内皮特异性基因敲除对该轴进行了功能验证。跨物种验证在人类颌骨中证实了血管-淋巴失调、炎症及软骨生成。总体而言，我们确立了血管和淋巴失调作为BRONJ的标志特征，并确定COL2A1-CD44/SDC4轴为潜在的治疗靶点。